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溶瘤病毒是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。多项临床研究显示，溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者带来临床获益。更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感。

但在实际临床工作中，多数医师对溶瘤病毒类药物的作用机制及循证医学证据缺乏足够的了解，临床应用缺乏统一规范，且目前国内外尚未见溶瘤病毒在抗肿瘤治疗方面的专家共识。

1?溶瘤病毒类药物的分类与作用机制

1.1?溶瘤病毒类药物分类

　　目前开发用于肿瘤治疗的溶瘤病毒类药物已有数十种，包括腺病毒、HSV-1、牛痘病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒等。在—年发表的临床试验中，最常用的5种溶瘤病毒分别为腺病毒、HSV-1、呼肠孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒。本共识主要介绍已完成Ⅲ期临床研究并获批上市的两种溶瘤病毒类药物：H（重组人5型腺病毒）和T-VEC（HSV-1）（表1）。

1.2?溶瘤病毒类药物的抗肿瘤机制

1.2.1溶瘤作用

1.2.2激发抗肿瘤免疫反应

1.2.3抗血管生成

1.2.4通过基因改造增强溶瘤作用

2?溶瘤病毒类药物临床应用的循证医学证据（已获批适应证）

2.1?鼻咽癌

2.2?黑色素瘤

3?溶瘤病毒类药物其他临床应用的循证医学证据（目前尚未获批适应证的临床研究）

3.1?头颈部鳞状细胞癌

3.2?肝细胞癌

4?溶瘤病毒类药物在临床研究中的使用方法

4.1?溶瘤病毒在临床研究中治疗的适用、慎用或禁用人群

4.1.1适用人群

　　⑴经影像学、细胞学或病理组织学检查确诊的肿瘤患者。

　　⑵年龄18～75岁。

　　⑶当采用瘤内注射时，应有易于通过临床和（或）影像学方法测量的体表转移病灶。

　　⑷无严重的心、脑、肝、肾、肺等脏器功能损伤。

　　⑸体力状况0～2级［世界卫生组织（WHO）分级］或卡氏评分≥70分，且预计生存期6个月。

　　⑹无明显的骨髓抑制。

4.1.2慎用或禁用人群

　　⑴有同类药物过敏史者。

　　⑵有恶性血液系统疾病、中枢神经系统恶性肿瘤或合并其他恶性肿瘤者。

　　⑶哺乳、妊娠期妇女。

　　⑷有未经控制的活动性感染。

　　⑸人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、患有获得性免疫缺陷病。

　　⑹重要脏器功能受损或有器官移植史。

　　⑺4周内接受过抗肿瘤治疗或使用过免疫抑制剂和正在使用抗病毒药物者。

4.2?溶瘤病毒的给药途径和使用剂量

4.2.1给药途径溶瘤病毒的给药途径通常因病毒类型、肿瘤部位和治疗目的不同而有所差异，主要包括瘤内注射和静脉内注射。瘤内注射是最常用的给药方式，但该方法操作较为复杂，且仅限于通过临床触诊或直接显像可达的肿瘤。静脉内注射溶瘤病毒相对少见，对于转移性肿瘤患者或对血清中的抗体有抵抗力的溶瘤病毒，静脉注射是一种有潜力的给药方式，但该方法的不足之处在于，溶瘤病毒经过血液稀释和血清中抗体中和杀伤，其在肿瘤组织中较难达到有效浓度，静脉内注射还可能引起全身扩散，引发严重感染。

4.2.2使用剂量与常规的治疗药物不同，溶瘤病毒可以在肿瘤组织内复制，在没有被免疫系统迅速清除的前提下，即使是小剂量也可能引起显著的临床活性。本共识建议根据肿瘤体积大小及病灶数量，参考相关产品的说明书和临床证据决定使用剂量（表2）。

4.3?不良反应的管理

　　溶瘤病毒局部给药一般耐受性良好，常见不良反应是流感样症状和注射部位局部反应。其中流感样症状常表现为体温升高、肌痛、疲劳、恶心、腹泻、呕吐、头痛等，一般在停药一段时间后无需任何处理即可缓解，个别因无法耐受或体温升高较明显的患者在接受对症处理后，体温可恢复正常。局部反应常表现为疼痛、皮疹、红斑、外周水肿等，多数患者可自愈。

在使用溶瘤病毒类药物进行治疗前，采取一些预防措施可防止患者发生严重不良事件，如治疗前患者大量饮水或灌注0.9%NaCl溶液可成功预防低血压。在治疗前给予醋氨酚可减少流感样症状的发生。如果患者出现持续的流感样症状或注射部位延迟愈合或其他严重不良反应，临床医师应对治疗的风险和益处进行充分权衡后考虑是否继续使用溶瘤病毒类药物。

4.4?储存、运输和防护方法

目前关于溶瘤病毒的生物安全性还没有普遍接受的统一标准。

溶瘤病毒应低温冷藏，H储存温度为-20℃，T-VEC储存温度为-70℃，其中T-VEC应避光保存。

免疫功能不全、哺乳期或妊娠期妇女、未经控制的活动性感染者应避免使用或接触溶瘤病毒，有生育意愿的女性患者在使用溶瘤病毒治疗时应采用有效的避孕方法。

　　医师应提醒医护人员和密切接触者避免直接接触患者的注射性病灶、敷料和体液，在准备和注射时，医护人员应穿戴必要的个人防护装备（如工作服、安全眼镜、口罩和手套）。

5?溶瘤病毒类药物的疗效评估

　　目前临床常用的抗肿瘤药物疗效评价标准包括传统的WHO标准、实体瘤疗效评价标准（RECIST）和在此基础上发展出的改良的RECIST（mRECIST）（表3）。

6?展望与总结

　　作为一种新兴的肿瘤生物免疫治疗方法，溶瘤病毒已被中国及多个欧美国家的监管机构批准使用。溶瘤病毒通过多种机制杀死癌细胞。已有的大量临床研究证实其具有良好的临床安全用药记录，其对肿瘤细胞的感染增强了机体抗肿瘤免疫反应，并可产生较为持久的反应，溶瘤病毒与化疗、放疗、靶向治疗特别是免疫治疗相结合，可以提高原有药物的疗效。但肿瘤微环境中的系统和物理屏障目前仍然是影响溶瘤病毒临床疗效的主要障碍，这也是其未来基础与临床研究的焦点。相信随着未来研究的进展，会有更多的肿瘤患者从溶瘤病毒类药物治疗中获益。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症杂志》年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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