当年的DNA侵略者,如今倒戈帮人对抗感染

从天花到禽流感,从艾滋病到SARS,各式各样的病毒给人们带来过无数麻烦,甚至让人看到这两个字就想避而远之。如果我现在告诉你,此时此刻,在你的基因组上,就有一大堆病毒的序列,你会不会吓一大跳?

事实的确如此。人类的基因组中大约有8%的序列来自病毒——这些被称为“内源性逆转录病毒”(Endogenousretroviruses,ERV)的片段是人类祖先与那时的逆转录病毒斗争的遗迹。那段侵染与免疫的往事早已远去,被我们继承的这些病毒序列的作用也成为谜团。

近日,犹他大学医学院的塞德里克·费绍特(Ce?dricFeschotte)教授团队发现,ERV里的一些成员不仅没有给人带来麻烦,还在我们的免疫系统中发挥着重要的作用。相关的研究成果发表在最新一期《科学》杂志上。

塞德里克·费绍特(左一)和同事发现在漫长的演化过程中,一些内源性逆转录病毒片段可能在帮助免疫系统抗击感染的过程中发挥作用。图片来源:UNIVERSITYOFUTAHHEALTHSCIENCES

被“招安”的ERV

在所有病毒中,最让人们头疼的一类要数逆转录病毒。这些病毒有一些特别的工具,在侵入细胞之后,它们会把自己的基因序列硬“塞”到我们的基因组上。这不仅让我们的免疫系统投鼠忌器难以清除这群病毒序列,更要命的是,这种毫无公德心乱塞基因的行为造成的基因损伤,还可能导致细胞发生不好的变化——比如,癌症。

这种素质堪忧的病毒并非今天才有。事实上,早在我们的祖先还长着尾巴的年代,他们就不得不面临这些不速之客的袭扰。大约在-万年前,一家叫做MER41的逆转录病毒侵犯了我们的祖先,它们家的六个成员分别把自己的DNA序列塞到了我们祖先的基因组里。

虽然这种“强行定居”的方式很让人不齿,但研究者发现,这些“不速之客”在漫长的演化中“学会”了如何与宿主和谐相处,我们的免疫系统最终将它们收归己用——在你得过的大大小小的疾病中,这些不再能制造病毒颗粒的“侵略者”充当起了出力保护宿主的角色。

外来的“传令兵”会念经

我们的细胞在被病毒感染后,会迅速分泌出一种叫干扰素物质,来“提醒”周围的伙伴“扎紧篱笆,严防外敌”。这个“提醒”的过程要通过细胞的信号通路来完成。听起来挺复杂,但总得来说,可以看做是“干扰素叫醒了小张、小张把这事儿大声告诉了隔壁老王全家、老王用扩音器喊醒了整个小区……”这样的过程。“病毒来袭”的信息被信号通路中相关的成员层层传递和放大,最终引起整个细胞的效应。而上文说到的MER41,就光荣地“入伍”,成了干扰素γ旗下的“传令兵”。

费绍特教授的课题组发现,在基因组上,MER41和一个编码AIM2蛋白的基因“住”得很近——而这个AIM2蛋白,是人体对抗细菌和病毒感染的一大力量。

在用干扰素γ对细胞进行处理时,研究者发现在MER41收到干扰素γ的信号后会“叫醒”AIM2进行接下来的工作。而如果在没有MER41的细胞里,他的邻居听不到干扰素γ的呼声,接下来的通路也就没办法进行。换句话说,得益于MER41的存在,我们的免疫系统多了一条能够响应干扰素γ的通路。

基于干扰素的免疫应答就好比是细胞的一个“警报系统”。研究者发现,这个系统中最为关键的一些开关由内源性逆转录病毒所把控。其中就包括MER41家族的成员。图片来源:EdwardChuong,NelsElde

但是在实际的感染中,MER41真的还会如人们认为的那样工作吗?

答案是不仅会,而且它比我们想象的还要勤劳——费绍尔教授的课题组利用牛痘病毒(VacciniaVirus)感染宿主细胞,发现AIM2通路果然被如期激活。而且不仅如此,MER41似乎还负责“叫醒”另外三名免疫系统的重要的成员:APOL1、IFI6和SECTM1。在MER41缺席的场合,这些关键的通路蛋白也没办法被激活。看起来,在这几万年的时间里,MER41还是得到了组织的信任,才得以承担如此重要的职责。

就在几个月前,人们刚刚利用CRISPR/Cas9技术对猪进行了一次“大清洗”,去除了大部分猪ERV序列,减轻了人们对异种器官移植的部分安全顾虑(详情



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