中药配方颗粒国度试点处事结果后，伴有着此中药配方颗粒国度准则和数千个省级准则的颁发施行[1-3]，中药配方颗粒加入了新的史书阶段。不同于前期试点阶段产物施行企业准则，《中药配方颗粒原料把持与准则同意技能请求》（如下简称《技能请求》）将中药配方颗粒原料把持晋升至一个斩新的高度，加倍严酷的测验探测将保证中药配方颗粒可以成为中药饮片的有用增长，为后续临床行使中与汤剂药效的一致性奠基了根本[4]。中药配方颗粒准则历经协商、复核、报告和发补，对适合请求的种类举办挂网公示，再根据反应消息给予审评订正，经主管部门批准后发表实践。此中审评处事包罗首审、发补复审及反应复审多轮考核，主借使经过对质料、准则汤剂、工艺、准则协商及复核考证质料的完备性稽察，分离测验项目法子筛选及限度同意公道性评估，并根据《华夏药典》和《技能请求》统一格式对过审种类的准则正文举办楷模后公示。公示期间，关连临盆企业对公示准则举办考证，并提议反应意见，评审老手委员会对所附数据支持的意见和倡导举办复审论证并据实给予订正，经主管部门批准后在官方网站以告示模式颁发实践[5]。本文根据企业对准则公示或施行后的反应，将准则施行历程大概碰到的题目抽丝剥茧，分离山东省中药配方颗粒准则复核和审评中的阅历积存和调研情景，从而条分缕析，为后续的准则同意和施行供给参考。1药材基原和饮片行使楷模性《技能请求》划定，中药配方颗粒定名以中药饮片名加“配方颗粒”构成，不同基原种类应在称呼中加括号给予标注。《华夏药典》中老鹳草基原包罗牻牛儿苗科植物老鹳草GeraniumwilfordiiMaxim.和野老鹳草G.carolinianumL.，其性状相近。报告材估中仅附有药材相片，未附原植物图象消息。老鹳草（老鹳草）配方颗粒公示期间，草拟单元对质料药材从新举办分子判定，显示药材基原实为野老鹳草，故请求对质料协商质料举办订正。分离判定汇报及反应订正意见，正式准则中将老鹳草（老鹳草）配方颗粒矫正为老鹳草（野老鹳草）配方颗粒，并对基原举办了订正。除上述种类外，山东省中药配方颗粒准则审评中尚有其余种类没法根据报告材估中所附消息断定基原，项目组归纳思虑后，针对此类种类，请求报告单元同时供给原植物或药材什物，以辅佐肯定基原。金樱子肉配方颗粒为山东省首批公示种类，报告材估中行使称呼为“金樱子配方颗粒”。金樱子饮片为《华夏药典》年版收载，金樱子肉饮片为《华夏药典》年版收载，均为法定准则，两者不同在于前者净、洗后直接枯燥，后者则需“略浸，润透，纵切两瓣，裁撤毛、核，枯燥”。在饮片炮制协商中，草拟单元经过比较目标成份含量，发掘纵切后不去毛、核与按金樱子肉法定准则处置不同较小，故按前者法子处置后举办关连协商。初审中根据其物资根本协商及《华夏药典》年版饮片收载情景，将其改名为金樱子肉配方颗粒。公示后企业反应称呼与报告材料不符，倡导复原为“金樱子配方颗粒”，复审觉得该种类协商用饮片与金樱子、金樱子肉均不符合，决计不予采纳，偏从新采纳了其余企业同种类的报告。2与临盆工艺关连的反应中药配方颗粒准则报告中采纳到的大多为独家报告种类，草拟单元同意的限值或断定根据经审评觉得根底公道的，数据调换相对较少。对统一配方颗粒种类多家单元同时报告的，在归纳审评后择优采选。平行审评历程中，制法中的投料量、规格、出膏率、蒸发油索取参与及辅料行使，测验项目中的断定根据及限度领域等均会根据多家报告数据归纳考量订正后再予公示。而企业的反应意见也多聚集于饮片投料量及规格、出膏率、熔解性等几个要紧项目或参数。2.1饮片投料量及规格中药配方颗粒制法中投料量决计例格，《技能请求》中引入“规格（投料量与制成总量的比值）”项，庖代了往常当量（不时大于或宏壮于投料产出比）的说法，与当量及制成量（制成总量与投料量的比值）比拟，加倍科学公道。某种子类药材种类准则公示后，草拟单元反应，针对该种类配方颗粒的质料含脂肪油较多，临盆中喷雾枯燥黏机严峻，需在喷雾枯燥次序参与辅料改良黏机情景，实验按制成量20.0%～33.3%参与辅料，喷干黏机情景随辅料用量加大慢慢改良，按制成量22.2%（饮片质料投料量为g）参与辅料，仍有洪量膏粉黏于喷干塔和离开器上，产物的安稳性和均一性较差；制成量调换至33.3%（投料量为g）时，喷干粉结块景象改良，临盆历程较为通畅，倡导将投料量调换至g。但资估中未说起与公示准则中投料量g时的黏机结块景象比较，原报告资估中工艺中形貌临盆历程通畅，因而未做更改。国度准则与省级准则中，同种类不同基原间的规格不同给处方调配和跨省出售带来必要挑战，山东省准则对不同基原的同种类，尽管与已有国度准则或已发表种类完成规格统一，如威灵仙（棉团铁线莲）配方颗粒省级准则与威灵仙（东北铁线莲）配方颗粒省级准则、黄精（滇黄精）配方颗粒省级准则与黄精（多花黄精）配方颗粒省级准则、大黄（掌叶大黄）配方颗粒省级准则与大黄（药用大黄）配方颗粒国度准则。跟着国度准则及省级准则的赓续发表，多基原种类在规格上的不统一是不是会对换配及出售构成壁垒需加以思虑。2.2出膏率中药配方颗粒出膏率的同意根据为准则汤剂，需采用不少于15批有代表性的质料，遵命中医药理论，根据临床汤剂煎煮方规矩范化煎煮、固液离开，浓缩、枯燥制得干膏，以其与饮片行使量的比值肯定出膏率领域。准则汤剂的出膏率是用适当准则汤剂浓缩液，冷冻枯燥后称量折算得出，准则收载领域则为出膏率±3倍准则差错（SD）或均值±30%，分离准则汤剂实测数据归纳评判，既要分身反常值的剔除和摇动领域的可采纳性，又要分身《技能请求》中辅料用量最小化（时时不超越50%）的准绳。为保证准则正式实践后的实用性，审评中归纳草拟与反应中准则汤剂的出膏率数据及辅料行使情景，分离质料和准则汤剂的工艺特点，举办响应订正。凭据《技能请求》，出膏率领域的同意应对测定命据的公道性举办评估，数理统计中显然离群的批次应给予剔除，并视情景增长后再举办揣度。此外因取样量和加水量多根据煎煮容器而定，其在操纵历程中具备必要主观性，加之饮片片型、滤过前提等客观原由，不同企业对统一种类的出膏率测定弹性领域较宽，在对饮片和准则汤剂的合规性判定后，山东省准则审评中对同种类多家报送的准则汤剂参数多赋予宽容立场，与反应数据一并汇总后统计得出均值及SD值，再辅以实测值领域对出膏率举办调换。部份种类订正情景见表1。2.3熔解性根据《华夏药典》凡例及公例颗粒剂项下请求，配方颗粒应参照可溶性颗粒关连请求施行，其熔解性查看法为“取供试品10g（单剂量包装取1袋），加开水mL，搅拌5min，马上观察”[7]。富含淀粉类成份的饮片，因淀粉等大分子物资的布局呈链状不易溶于水，在煎煮历程也易糊化；种子类药材富含油脂，煎煮历程会向汤剂中转变，因油水不相混溶旨趣不易溶于水；含粘液质类成份较多的药材，简单黏附成团不易溶于水。并且配方颗粒为开水前提索取、趁热滤过，制粒后再举办熔解性查看时，行使开水温度为70～80℃，存在部份成份没法复溶的大概，构成混悬或沉没等状况。参照炒薏苡仁配方颗粒等种类的国度准则划定，对此类配方颗粒的熔解性形貌中参与“须要时加热煮沸5min”的操纵，以尽管复原煎煮滤事后的状况。此外，中药配方颗粒熔解性查看取样量也不甚精确。凭据《华夏药典》划定，取样量应为10g或1袋（单剂量包装）。此中单剂量包装在《华夏药典》中界说为一次服用的包装剂量，但中药配方颗粒小包装行使依详细处方而定，行使领域较为广泛，其是不是餍足单剂量包装请求暂不精确，笔者觉得可参考《华夏药典》中对应饮片项下的用量举办规格折算，来肯定装量是不是般配单剂量包装。对于大包装（主动调配机用罐装等包装方法）的中药配方颗粒，按10g举办取样的公道性应加以商议，是不是可根据《华夏药典》划定用量与中药配方颗粒规格折算肯定取样量，对实践测验中合规性的施行具备必要意义。3原料把持项宗旨施行3.1定性原料把持项目3.1.1特点峰或相对保存时光的删减项下各特点峰的出峰挨次和相对保存时光受实行室前提、色谱仪、色谱柱的品牌、型号等影响较大，在实践成果断定呈现坚苦时，可采纳响应比较品举办考证。思虑准则在实践施行历程中的重现性，接纳了企业供给的一些意见，分情景对公示准则举办了订正：①简略峰面积小的特点峰，如红景天配方颗粒公示准则中的峰4，特点图谱见图1。②简略准则中相近骚扰较多、不易识其它特点峰，如决明子（钝叶决明）配方颗粒公示准则中有11个特点峰，峰3、8、9相近骚扰均较多，且峰8、9的峰面踊跃小，不易检视。③简略与质料药材成份不同关连、专属性较差的色谱峰，如五灵脂配方颗粒公示准则中的峰5、6企业反应没法重现，估计其成份不同与复齿鼯鼠食品根源关连[8]。④简略相对保存时光划定值、以比较药材和比较品举办断定，如罗汉果配方颗粒，S峰（峰6）位于色谱图最结尾，峰1～4的相对保存时光领域为0.10～0.29，时光跨度大且阻隔多个梯度变幻。相对保存时光揣度中，处境和仪器参数变量调控难度大、重现性差，实践相对保存时光极易漂出时光窗，特点图谱见图2。3.1.2将订正为高良姜配方颗粒公示准则中，项采纳Mark峰般配，请求类似度不得低于0.90。在准则复核历程中，行使其余企业产物考证法子时多批次不适合划定，公示后收到企业反应与复核考证成果般配，归纳思虑拟合比较图谱中行使准则汤剂数据有批次间类似度低于0.90，将订正为，并同时简略了与S峰相距较远的峰1～3相对保存时光的划定。3.1.3薄层辨别法子的优化薄层辨别法中应筛选适当的样本净化处置法子、极性公道且低毒的张开剂，得到比移值（Rf）适中的黑点。企业在报告质料后，部份种类根据国度及各省级准则审评中的反应意见，对薄层色谱前提举办了优化。如辛夷（望春花）配方颗粒在前处置历程中增长了中性氧化铝除杂，改良了黑点的离开成绩，供试品溶液筛选行使甲醇代替三氯甲烷熔解点样，低沉了行使试剂的毒性，张开剂由三氯甲烷-乙醚（5∶1）订正为三氯甲烷-乙醚（10∶1），升高了张开剂极性，将要紧黑点的Rf值调换至0.5左右；青蒿配方颗粒的项优化张开剂极性，将张开剂由“煤油醚（60～90℃）-乙醚（4∶5）”订正为“煤油醚（60～90℃）-醋酸乙酯-甲酸（2∶3∶0.05）”，主黑点的Rf值由0.1调换到0.5左右。3.2定量原料把持项目3.2.1限度调换《技能请求》划定，准则汤剂做为掂量配方颗粒临床等效性的物资基准，转变率均值±3SD或±30%的领域是限度制守时的参考用最低请求，部份种类数据离别水准较大，行使均值±3SD揣度时下限为负值，上限超越%，显然不公道；而行使均值±30%时又致使领域过窄，此处应视整个批次准则汤剂的实测值情景举办改正。如多家报告的某配方颗粒种类，选定草拟单元的限度设定为“每1g含毛蕊花糖苷应为0.6～16mg，含木犀草素应为0.15～2.2mg”，本来测值最低离别为0.9、0.27mg/g，显然低于其余批次，应对此反常数据构成原由举办观察或剔除。结契约时报告的其余企业探测数据，对高低限离别举办调换，划定为“每1g含毛蕊花糖苷2.0～20.0mg，含木犀草素0.3～3.0mg”。对于准则公示阶段提议的意见，根据反应企业供给的准则汤剂数据，分离思虑强调临盆后大概构成的影响，对限度举办调换，如龙脷叶配方颗粒、矮地茶配方颗粒、南五味子配方颗粒等种类。3.2.2限度及关连调换中药配方颗粒中所用辅料多为水溶性的，故浸出物测定应尽管防止行使含水溶剂，在已有准则中以乙醇为常见。多家企业反应，影响配方颗粒的浸出物含量与药材原料（产地、生常年限、采收节令、加工方法等）和临盆历程把持无显然的量质传播规律。部份种类受自己属性影响，如薏苡仁配方颗粒，山东省公示准则限度为不低于10.0%，企业反应有多批次样本探测成果低于5.0%，表明其水提成份在乙醇中熔解欠佳，思虑到炒薏苡仁配方颗粒国度准则亦未收载本项目，在正式准则中给予简略。尚有小通草配方颗粒出膏率（≤5%）太低，海金沙配方颗粒原药材为胞子受粉碎水准影响出膏率极不平均，对应浸出物项暂不收载。部份种类炮制工艺大概引发浸出物部份损失，如清半夏，其饮片炮制历程中需求经白矾溶液浸泡或煎煮处置，醇溶性成份会有必要损失，思虑其大概带来的谬误定性，分离多家企业供给数据反应，对限度举办了调换。中药配方颗粒浸出物受辅料和大临盆工艺等前提束缚，限度与准则汤剂冻干粉在此项目上存在较大不同，应在后续临盆及探测中积存数据，分离对应准则汤剂测定情景，公道调换限度。对于用乙醇做溶剂时浸出物含量较低的种类，可谋求行使其余适当的溶剂。3.3简略测验项目中药配方颗粒准则报告资估中，部份蒸发油独自索取的配方颗粒种类中均有蒸发油含量测定项，如小茴香配方颗粒公示准则中划定含蒸发油应为0.10%～0.90%，根据旧例实行法子取样测定，样本量花费较大，大概影清脆期墟市抽样探测。这种种类的蒸发油均为先行索取后再参与，工艺安稳易控，且蒸发油总量测定的成份专属性较差，倡导此类种类准则中行使蒸发性成份的薄层或气相色谱辨别，分离含量测定项同时举办评估，不再独自收载。对于项中同时把持多个定量指方向配方颗粒种类，在保证已有项目可对证量有用把持的前提下，将部份专属性不强的法子或目标给予简略，如石榴皮配方颗粒中行使紫外-看来分光光度法测定鞣质（已有高效液相色谱法测定鞣花酸）、鹅不食草配方颗粒中高效液相色谱法测定3,5-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸的总量（已测定短叶老鹳草素A含量）。3.4色谱前提与系统实用性及项多行使液相色谱法测定，均应在《华夏药典》通用技能请求划定的参数调换领域内，按各种类正文项下请求举办实用性实验。在准则公示后收到部份针对该部份体例的反应，对波及如下几个方面题目的种类举办订正：①调换顿论板数的公道性。如紫苏梗配方颗粒项划定理论板数按迷迭香酸峰揣度应不低于，其色谱图中目标峰相近无骚扰，思虑到色谱柱柱效随使历时光的增长慢慢降落，经与草拟单元疏导，在不影响离开功效的前提下，降至；密蒙花配方颗粒项理论板数设定为0，草拟历程实验实测值可抵达00，把持太低对离开成绩不具把持意义，经与草拟单元疏导，升高至。②调换流速及柱温请求。槟榔配方颗粒公示准则中项色谱前提中划定体积流量为0.25mL/min、柱温为15℃，色谱前提观察了15～20℃且并未观察更高柱温；体积流量在0.25～0.3mL/min领域特点图谱都可重现，思虑到体积流量请求相对广泛且制冷柱温箱遍及率相对较低，正式准则中对体积流量以领域的模式举办了划定，并将“柱温15℃”安置于比较特点图谱图注内，以供施行时参考。③变动波长切换的时光节点，简略无实践意义的活动相变幻梯度。醋南五味子配方颗粒的报告材估中探测波长形貌为“nm（40min前），nm（40min后）”，此中nm仅针对峰1探测（拟合图中保存时光为20min），峰2（拟合图中保存时光为40.5min）及以后特点峰的探测波长均为nm，波长切换场所与峰2场所过于挨近，易对实践测验构成影响，因而将波长切换的时光节点调换至30min；拟合图中末了特点峰出峰时光为64min，而所附梯度时光在67min时即从新以初始活动相均衡色谱柱，后续的延长时光太短，没法保证法子重现，经与草拟单元疏导后对67min后峰做等度延长处置。④参照已有法定准则订正。清半夏配方颗粒公示准则查看项下，行使乙腈-0.1%甲酸溶液为活动相，复核及反应考证中均响应采纳此法子测验时，比较品无目标峰检出，对应国度药监局方剂增长测验法子批件《半夏药材及饮片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏中水麦冬酸查看项增长测验法子》（BYJ）中的活动相组分为（乙腈-0.1%磷酸溶液[9]），依其订正后举办实验，比较品色谱峰检出重现性卓越。3.5准则物资的行使已发表及公示配方颗粒准则中，和项根底完成了对全种类的遮蔽。中药配方颗粒测验行使比较物资整体多于响应药材或饮片，但部份比较品和比较药材尚没法定比较物资刊行，省级准则中比较物资的标定、刊行受人员及经费等影响，难度大且时光周期长，第三方机构供给的准则物资代价较高，且原料和可及性没法保证，这给准则的后续施行带来了不便。为保证省级准则尽管落地施行，准则公示或发表时，在保证准则可对产物资量有用把持的前提下，简略了部份准则中暂没法定准则物资供给的比较药材和比较品。如鸡冠花配方颗粒项山柰酚-4′-O-甲醚比较品（含量较低且称呼与法定准则物资辩论），莲子心配方颗粒项莲心季铵碱、异莲心碱比较品（可与比较药材对应）等。一面种类准则中比较药材行使量过大，如皂角刺配方颗粒项，皂角刺比较药材的取样量为7.5g，末了行使25mL溶剂索取后进样，华夏食品方剂检定协商院单支比较药材装量为1g，从测验经济性上思虑，将皂角刺比较药材的取样量撙节至1.5g，并对处置历程举办响应订正，在保证比较药材参照物溶液浓度的同时，防止了资本浪掷。3.6平安性质控项目与限度的设定根据《国度医保局对于结果中药配方颗粒试点处事的告示》中“中药配方颗粒的原料羁系归入中药饮片经管领域”请求[1]，其外源性无益残留同等饮片法定准则施行，同时《技能请求》划定中药配方颗粒均应举办有毒无益物资的查看协商，经观察无非凡危急种类时时采用饮片的平安性查看项目及限度划定，但有的配方颗粒种类中无益残留物会随水煎液转变富集。烫水蛭（蚂蟥）配方颗粒报告材估中显示，其准则汤剂中砷的含量为同批次饮片含量的2.8～12.5倍，按出膏率折算后砷含量根底统统转变。对于此类简单产生重金属及无益元素和真菌毒素（黄曲霉毒素等）富集的种类，做为配方颗粒服历时被直接摄取体内，其测验项目限度设定的平安性和公道性应分离药动学郑重评判。法定准则未收入关连项目种类，企业应在准则协商中按关连引导准绳请求，观察外源无益残留的转变情景，充足思虑中药配方颗粒的行使量、服用频次和克日等危急点，根据残留成份毒性水准和泄漏水准等影响，举办充足危急评估并成立模子，设定公道质控项目及限度，并参加准则正文。4准则运用后大概碰到的题目4.1出膏率测定次序及关键点把持准则协商历程中，出膏率的测定在准则汤剂的制备阶段，对应大临盆工艺中，在浓缩后、枯燥前比较科学公道。但由于中药成份繁杂，浓缩后的清膏在不同温度下会呈现必要水准的析出或沉没景象，温度低沉后更为显然，如白芍、延胡索、泽泻（泽泻）、薏苡仁、土茯苓等种类，若在清膏状况取样测定干浸膏出膏率，因清膏取样量较小、平均性差、枯燥次序起点的断定坚苦等原由致使出膏率揣度成果确切性低、数据代表性差。此外，在实践临盆历程中，索取、离开、浓缩、枯燥、成型为络续性工艺，若出膏率测定置于浓缩至枯燥历程，大概对临盆的络续性构成影响。因而，应视种类实践情景，将出膏率测定工序场所恰当不同化，浓缩后清膏平均、总量易于读数及取样，络续临盆历程可在枯燥前测定出膏率；清膏平均性差或有其余要素影响者，则置于枯燥后测定更为适当。后者中对于枯燥历程无需增加辅料的种类，本来践收粉量与饮片投料量之比即为出膏率；对于黏机、跑粉、结块等需求在枯燥时参与辅料的种类，可分离工艺观察历程损失比例，减除辅料用量后揣度，升高临盆效率的同时保证测定成果确切性。中药配方颗粒采用饮片为质料举办煎煮，饮片在煎煮前的二次粉碎对量质传播有较大影响。蔓荆子、草豆蔻、荔枝核、益智仁等种类，《华夏药典》中精确运历时捣碎，但捣碎水准暂无明文划定。根据省内报告企业对统一批次蔓荆子饮片不同粉碎水准下出膏率的观察，其出膏率最大出入近1倍，与目标成份的转变呈正关连。加之大临盆罐提历程在温度、压力等参数上与保守小锅煎煮大概存在必要不同，对饮片的二次粉碎处置，应确切分离准则汤剂与量质传播关连，在适合中医临床用药理论的前提下，经过试探工艺前提，完成中药配方颗粒对准则汤剂的确切复原。在准则协商阶段，应充足思虑临床上饮片的习习用法、先煎后下的保守工艺，同意科学公道的出膏率、转变率、含量限度等原料把持目标，一味寻觅更凌驾膏率和更高目标成份含量是不行取的。4.2配方颗粒的包装及安稳性《技能请求》划定，配方颗粒的安稳性实验应根据国度方剂监视经管局方剂审评中央发表的《中药、自然药物安稳性协商技能引导准绳》举办协商。配方颗粒现在的包装分为巨细包装，多采纳塑料罐或铝塑袋装，密封性较好，不易吸潮[10]。但大包装多为多剂量包装，在不同疗养机构的仓储、调换处境下，开封后安稳性题目应引发