全球临床溶瘤病毒项目介绍

技术篇2

上期我们介绍了溶瘤病毒的常见类型以及在研项目AdV-Tk的相关情况，本期将继续腺病毒临床在研项目的介绍。

CG-

CG-是一种条件性复制溶瘤5型腺病毒（Ad5），具有人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因和肿瘤选择性人E2F启动子（驱动E1A病毒基因表达）。该项目目前处于临床III期研究阶段，用于治疗膀胱癌。

CG-最初由CellGenesys和GeneticTherapy共同开发。年ColdGenesys公司获得该药的独家研发和商业化权利。

作用机制

CG-腺病毒骨架包含癌症特异性启动子和GM-CSF。E2F启动子（Pro）在RB通路缺陷性肿瘤中具有活性。CG-选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。此外，癌细胞的破裂会释放出肿瘤来源的抗原以及GM-CSF，从而刺激涉及人体自身白细胞的全身性抗肿瘤免疫反应。

图1CG-示意图[1]

临床试验

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是指局限于膀胱黏膜层（Tis、Ta）及固有层（T1），且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，约75%的膀胱癌患者初诊时为NMIBC，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。

早期临床结果显示，在一项单臂、多中心II期临床试验（NCT）中，膀胱灌注CG-治疗在所有患者中的6个月总CR（完全缓解率，6个月时在细胞学、膀胱镜检查和随机活组织检查均未见肿瘤）为44%；在CIS（膀胱原位癌）患者的6个月缓解率（CR）为52%；对高危、卡介苗（BCG）无应答NMIBC（非肌肉浸润性膀胱癌）患者，CG-治疗的毒副作用水平可接受；对于纯CIS患者，CG-疗效显著，限制了疾病进展。

图2CG-初步临床试验结果[2]

年，CGoncology进一步公开了该临床II期试验结果，对纳入了67例高级别Ta、T1、Tis期的拒绝或不能行手术切除的NMIBC患者中的45例进行了6个月的随访。结果显示，接受膀胱灌注CG-治疗的45例受试者的总CR为47%，其中Tis组为58%，Tis+Ta/T1组为50%，Ta/T1组为33%。

图3CG-6个月中期临床试验结果[3]

安全性方面，与CG治疗相关的不良反应大部分为1/2级，最常见的是膀胱痉挛（36%）、血尿（28%）、排尿困难（25%）和尿急（22%）。免疫治疗相关的不良反应包括流感样症状（12%）和疲劳（6%）。3级治疗相关不良反应包括排尿困难（3%）和低血压（1.5%）。无4/5级治疗相关不良反应。

在AUA年年会中，CGoncology公开上述II期临床试验12个月随访结果。61例受访者平均年龄72岁，主要为男性（81%），其中包括25例BCG无应答患者，31例复发患者。

图4CG-12个月临床试验结果[4]

61例受试者12个月总CR为30%，其中Tis组为28%，Tis+Ta/T1组为27%，Ta/T1组为38%。25例BCG无应答患者的CR为48%，31例复发患者的CR为19%。

ONCOS-

ONCOS-由Targovax开发，目前处于与化疗药联合治疗间皮瘤的临床II期，以及与Pembrolizumab联合治疗黑色素瘤的临床I期试验，此外，ONCOS-还在开展结直肠癌的临床II期，以及前列腺癌的临床I期试验。

作用机制

ONCOS-是5型血清型腺病毒，具有用于增强基因向癌细胞传递的嵌合衣壳，E1A区Rb结合位点24bp的缺失使ONCOS-可在癌细胞中特异性复制。另外ONCOS-还插入了GM-CSF基因，增强免疫刺激作用。

图5ONCOS-结构示意图[5]

临床试验

ONCOS-已公开多项临床研究结果。

黑色素瘤方面，I期临床试验结果显示，ONCOS-联合Pembrolizumab治疗PD-1难治性恶性黑色素瘤患者产生了良好客观缓解。

20例可评估受试者中7例达到CR/PR，根据RECIST1.1标准，ORR为35%。同时，多名受试者的未注射的病变部位中也观察到肿瘤消退，其中2例受试者完全消退，证明ONCOS-可能诱导全身抗肿瘤免疫。

图6ONCOS-+Pembrolizumab治疗PD-1难治性恶性黑色素瘤患者[6]

安全性方面，ONCOS-和Pembrolizumab联用耐受性良好。

间皮瘤（MPM）方面，在一线或二线采用ONCOS-和SoC化疗（培美曲塞/顺铂）联合治疗MPM患者的临床研究中，共计有31名患者参加，试验组20名患者接受ONCOS-+SoC的联合治疗，对照组11名患者仅接受SoC化疗。所有患者均已完成治疗阶段（对照组为4个月，实验组为5个月）。临床数据显示，ONCOS-和SoC的联合治疗具有良好的耐受性，并且没有超出SoC单独治疗的安全范围。

图7一线ONCOS-+SoC联用临床结果

来源：Targovax公司