一些关于疫苗的事

16世纪英国医生爱德华詹纳发现了对抗天花的牛痘接种法并推广开来，从此，这种叫“疫苗vaccine”的东西开始造福人类。从出生就接种的卡介苗，到流感疫苗、百白破疫苗、狂犬疫苗、乙肝疫苗……在每个人的成长过程中或多或少都出现过，帮助我们一次次抵御病毒的侵袭，一次次升级自身免疫系统。

去年新冠疫情的爆发，疫苗成为了全球对抗大流行传染病的“关键性武器”，且随着灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗和减毒疫苗五大研发技术的曝光，也让大众重新刷新了对疫苗的认知。

人类用疫苗解决了天花，对付了流感，那么，21世纪的世纪难题--癌症能有疫苗可以搞定吗？

答案是：可以！

树突状细胞（dendriticcell,DC）是人体中重要的一类免疫细胞，是已知的功能最强的、能唯一能激活静息期T细胞的专职抗原提呈细胞（Antigenpresentingcells,APC），它可以高效的提取、加工、处理并将抗原提呈给T、B淋巴细胞，激活机体的特异免疫，因此，DC细胞也被应用于肿瘤治疗的研究，例如DC疫苗。

DC肿瘤疫苗是继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗手段，将会是一种很有实用前景的抗肿瘤方法。

1ＤＣ树突状细胞Langerhans首次在皮肤中发现了一种“树枝状”的细胞拉尔夫.斯坦曼在小鼠的脾脏中发现了类似的细胞，并提出了树突状细胞的概念拉尔夫.霍夫曼与朱尔斯.霍夫曼、布鲁斯.博伊特勒，因“发现树突状细胞及其后天免疫系统中的作用”而共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖

DC的表型、形态乃至功能都随着它的不同分化状态而发生着改变；此外，DC的表面缺乏特异性的标志物，我们很难将它们从血液中的单核细胞中分离出来。而现在，我们知道DC绝大部分来自于髓系造血干细胞，是已知的功能最强的抗原提呈细胞。

2ＤＣ与免疫系统

大多数时候，我们的身体就如一个和平的港口，井然有序的交易运作，但这只是表面，黑暗中也有一些“不法分子”在伺机而动。负责监视这些“不法分子”的是免疫细胞，更准确来说，是先天免疫细胞。这一类免疫细胞勤恳但能力有限，遇到棘手的敌人时，只能救助于高层军队——特异性免疫细胞（主要为T、B淋巴细胞）。

然而，T、B细胞平时并不出动，需要有细胞把消息传达给他们，而DC细胞就是这传达消息的士兵。但T、B细胞也不是仅靠几句风吹草动就会行动的，出军需要凭证，因此未成熟的DC可以从血管进入组织，不断搜寻入侵抗原与异变细胞。而一旦发现这些“目标”，DC会毫不犹豫的“吃掉”它们，并通过胞内溶酶体中的消化酶将其消化。被消化掉的“目标”会残留下一些细碎的“残渣”（一些生物大分子碎片），DC会将这些碎片摆放在自己细胞表面的MHC分子上，进入淋巴组织供T细胞识别。

即DC细胞要先把敌人“无论生死”的标签，即抗原抢来，送到T、B细胞面前，一次围剿作战才会就此展开，这一过程即是“抗原递呈”，而完成这一“递呈”任务的细胞则统称“抗原递呈细胞”，简称APC。只有DC细胞才能激活幼稚T细胞。

3DＣ疫苗与肿瘤

肿瘤的恶性生长在开始时通常是缓慢且沉默的，其不能引发免疫系统激活所必需的“危险信号”，此外肿瘤细胞可压制免疫应答的启动以允许肿瘤生长。

利用疫苗的目的是通过提供离体“训练”的ＤＣ，适当地激活和负载肿瘤抗原，从而能够诱导较强的肿瘤Ｔ细胞免疫应答来修复免疫系统的这种疏忽。

将树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来，体外诱导成熟，并用相关肿瘤抗原负载（自己血浆的肿瘤表面特异性抗原）。输入人体后，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，树突状细胞启动全身的免疫应答有效杀灭癌细胞。当这些树突状细胞疫苗注射回体内时，能够增强抗原特异性T细胞的产生，并且能够重新识别并攻击肿瘤细胞。

T细胞被特异性的抗原物质激活后，进行增殖和分化，形成在功能上各异的两类细胞，即T免疫效应细胞和T记忆细胞。记忆细胞可在人体内存在数月，甚至几十年，有的有效期则是终生的，像流感、天花疫苗。使人体避免受到相应病原体的二次侵入。由于树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗

肿瘤抗原的负载决定了ＤＣ疫苗应用的成败，目前，DC疫苗主要有肿瘤细胞裂解物负载的DC疫苗、肿瘤抗原负载的DC疫苗、mＲNA脉冲的DC疫苗和DC与肿瘤细胞的融合细胞疫苗。但由于肿瘤抗原一般是自身抗原在结构上的微妙改变甚至只是数量上的改变或重新表达的胚胎抗原、患同类肿瘤的不同个体可表达不同的肿瘤抗原、肿瘤发展过程中又存在抗原调变现象、瘤机体内多存在各种干扰和抑制特异性抗肿瘤免疫产生的因素等原因。人体血液中有肿瘤和疾病相关抗原，负载致敏自体DC细胞，预防和治疗肿瘤及相关疾病

再总结简单一点

人体免疫系统十分强大，当外部抗原入侵，免疫细胞对其进行识别并且消灭。

但肿瘤细胞却不同，它并不是入侵者，而是由机体自身基因损伤失控所形成的，这就使其很容易躲过自身免疫系统的识别。

免疫治疗需要离体产生的ＤＣ负载肿瘤抗原，随后重新注射入体内，激活自身免疫系统，让免疫系统学会识别，再攻击癌细胞进行消灭！

打个比方：肿瘤细胞就像是隐藏在人群中的间谍，我们需要先人为地识别出它们，然后将它们的画像（疫苗）发放回人群（人体）中，免疫细胞再不断以画像（疫苗）作为假想敌进行练习，一旦遇到真的肿瘤细胞便可一举消灭。

4ＤＣ疫苗的运用

目前树突状细胞肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究,并且已在临床应用中取得了很有意义的结果。

脑瘤疫苗(胶质母细胞瘤疫苗):生物科技公司NorthwestBiotherapeutics的DCVax?-L疫苗，脑瘤患者此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的名患者中有名(32.6％)仍然保持存活。

肺癌疫苗DCVAC/LuCa疫苗是由SOTIO研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。整体来说，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%！疗效确切。

CCL21-树突疫苗:非小细胞肺癌（NSCLC）

肾癌:ilixadencel疫苗,伊利沙定（Ilixadencel）来源为健康供应者的树突状细胞。目前临床上正在进行的关于ilixadencel的研发试验共针对六种癌症类型，包括Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，晚期肾癌患者的总生存期是历史对照组的3倍以上！

Rocapuldencel-T疫苗：基于患者DC和肿瘤样本创造出的一个完全个性化免疫疗法的治疗平台，诱导新的T细胞（包括持久记忆细胞和杀伤细胞）激活和扩增，专门攻击每个患者肿瘤的独特抗原时，即实现了所谓的“新免（neo-immunity）”。

黑色素瘤疫苗：年7月，美国的一家生物制药公司EliosTherapeutics开发创新的自体，疫苗交付，树突状细胞肿瘤疫苗，宣布了前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的IIb期临床试验结果。结果显示，代表着疾病复发相对风险在统计学上显著降低了50%。

卵巢癌疫苗：DCVAC/OvCA，基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳！DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。

OCDC疫苗：来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究小组自体全肿瘤细胞裂解物（OCDC）形成的自体树突状细胞进行免疫治疗。结果显示：在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中，晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了%！而没有对树突状细胞有所应答的患者，也可理解为没有采用该项治疗的对照组患者，其总生存率仅为25%。一位处于IV卵巢癌，预后极差的患者在2年内接受注射了28次树突状细胞，即癌症疫苗后，癌细胞得到了控制，且在之后的5年内保持了无病的状态！

自体肿瘤DC疫苗发展迅猛

至年，DC肿瘤疫苗有34项已发表研究，59项正在进行的研究

至年，DC肿瘤疫苗有42个产品上市，至今多款DC细胞疫苗迎来井喷时代。

如今，新型冠状病毒COVID-19的爆发引起了全球性的恐慌。截止4月2日，在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的位受试者已完成接种。在近期举行的年ASCO临床免疫肿瘤学研讨会上，令医学家们为之振奋的Ilixadencel（伊利沙定）就是一款新型树突细胞疫苗。

5自体DC细胞疫苗流程抽取患者的外周血、采集外周血（除骨髓之外的血液）50-80毫升送专业机构的细胞制备室；并分离出血液中的单核细胞；单核细胞经过体外诱导、可以变成未成熟DC；把患者肿瘤的抗原装载在这些未成熟的DC身上；诱导这些DC变为成熟DC、体外培养；最后回输入患者体内（7天后皮下或静脉推注）；14天后分次回输复合免疫细胞；

这些携带患者肿瘤抗原的DC进入体内会直接向T、B细胞提交肿瘤细胞的追捕令，从而起到抗击肿瘤的作用用。

另外可以反复接种，以获得尽可能长的保护效果，或是期望达到的效果。

树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ，ＤＣ）于１９７３年被发现，在抗肿瘤免疫治疗中的应用始于上个世纪８０年代。从前体细胞产生ＤＣ制造了足够数量的抗原呈递细胞的方法，快速用于临床，从而产生了首个基于ＤＣ的疫苗接种研究。

一般来说，这种形式的免疫治疗需要离体产生的ＤＣ负载肿瘤抗原，随后重新注射入体内，首次报道的关于ＤＣ的临床研究于１９９６年出版，且以ＤＣ为基础的肿瘤免疫治疗相关的实验与临床研究在国内外不断开展，尤其是将ＤＣ与其他治疗手段相结合，这显示出肿瘤免疫治疗的强大优势，免疫治疗在当今时代已成为潮流。在迄今为止进行的临床应用中，ＤＣ疫苗的安全性已经得到很好的确立。

五十年前，我们从天花，麻疹，腮腺炎等等疫苗的开发中获得新生。而从现在起，我们可以期待在肿瘤疫苗的开发下，走入新的“抗癌时代”！

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