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兼谈重点疫区应展开“新冠病毒流行株直接皮下接种”的应急疫苗策略研究

根据相关统计数据，至4月23日国内外感染新冠肺炎确诊病例累计已过万例，仍以每天近10万在增加；确诊死亡人数近19万例，每天增加近万例。其中据认为医护人员感染了近20万人。仅美国确诊已近90万人、死亡近5万，几乎全国失守；意英西法德等为主的欧洲确诊超过万，死亡超10万。相关研究分析提示，该病毒轻症或无症状感染者可能达70-80%，那么全球实际感染新冠病毒人数应该已超千万人。目前的趋势看，因其具备全球流行的客观物质基础：病毒流行株已覆盖了全球,各国防控策略、治理能力、理念、政治因素等影响到防控效果；新冠病毒除人易感外、已发现可在多种动物中传播，大量的患者带病毒的呼出气体及排泄物可能污染环境让更多的动物感染，很可能演变成为一种人兽共患病毒性传染病；国内外新冠疫情的暂时局部地区的有效控制主要是物理隔离、以行为限制及行政手段主导为主，但同时几乎让全世界的经济处于停摆或半停摆状态，旅游、航空、进出口、制造、能源等均遭到前所未有的灾难性打击，给各国经济带来重大影响，“停工停产停学等为基本特点的隔离策略”绝非是有效及长久之计。但如果不采取如此强制性隔离措施，就会形成病毒快速传播流行、造成更多人染病及死亡。因为全球季节交替及人员流动，一旦放开管控，全球范围内的持续流行在所难免，按40%感染达到群体免疫、能遏制流行、80%为轻症或无症、肺炎患者中3%的死亡率等推算，如果没有疫苗应用且让其自然流行，结果可能是全球80亿人中有超30亿人感染、6亿人会患肺炎、万人死亡，这肯定是十分严重及惨烈的事情。无疑，安全有效的疫苗的迅速广泛应用是唯一的最佳选项和方法。从1月初至今，国内外多个团队都在发力聚焦研究开发新冠病毒疫苗，主要是从腺病毒载体疫苗、灭活疫苗（主要是我国）、mRNA疫苗、VLPs基因工程疫苗、DNA疫苗、减毒活疫苗（有报道印度有干）。我国的腺病毒载体疫苗已进入II期、灭活疫苗也已进入临床试验，估计很快有更多的疫苗品种进入临床试验。但是，仍然存在多项未知问题：1、产能保障问题：新冠病毒全球的需要量是在数十亿人份，仅我国就需要超过8亿人份以上，若全民普种则为近14亿人份。疫苗研发初步成功后的产能是一个巨大的问题。2、应用后效果问题：所有基因工程（包括腺病毒、mRNA疫苗、VLPs、DNA等）都只是用的新冠病毒的主要中和抗原蛋白或局部抗原表位，免疫后中和抗体可产生的种类、滴度和持久性等都有待评估，而且还存在AD5腺病毒载体本身在人群中已预存有中和抗体、RNA及DNA疫苗应答反应时间等问题；灭活疫苗仍然存在灭活过程中可能对一定的病毒抗原结构发生一定的改变、免疫后产生抗体的滴度及持续性、蛋白含量要求高、接种后再二次或其他冠状病毒感染时是否会有ADE效应（这是RSV病毒灭活疫苗失败的主要原因）尚须考验等问题。3、研发周期问题：按现在的疫苗研发规程，从开始至最后能应用到人体及普及推广，估计应该在至少1年左右，到大面积推广可能得更长时间（因所有的在研疫苗都跟天然的病毒流行株或多或少不一样，需要更广泛的评估其有效性、抗体水平及持续性、细胞免疫水平、ADE效应考验及其它副作用等）。但是，很明显，新冠病毒本身不会让、疫情发展现状也不容、人类各项社会及国际交流活动等不及，都不容我们有更长的时间，那是否有“可以快速普及应用、安全、特别是最有效果的新冠病毒特异性应急性疫苗”能够研发出来呢？我个人认为答案是肯定的！就是现在尚无人公开宣布去认真做的“新冠病毒流行株活病毒应急疫苗”！我从正月初5至今反复分析、也多次反复呼吁有条件的科学家团队应去试试这个策略，但似乎没有人打算做，或者认为国内已无选择这条可能具有一定风险方案的必要性，甚至有“疫苗专家”认为我是在异想天开或是丧心病狂。但我根据目前疫情的走势和疫苗需求、新冠病毒本身致病特点及其流行特征，仍认为很有必要迅速开展这一疫苗研发策略、以有可能满足急需，同时很可能能够成为的应对新冠病毒疫苗研制及应用的有效策略，亦可为应对更多的“急性呼吸系统感染但可以自限的病毒”新发突发传染病作借鉴。因为：（1）新冠病毒疫苗的主要目的是为了避免人类感染SARS-COV2病毒后产生明显症状，即避免让身体主要功能器官特别是肺部不要被感染，就是不要得肺炎、及引起死亡。其主要机理是让机体产生免疫力（产生特异性中和抗体和细胞免疫）、不让SARS-COV2病毒感染体内主要功能器官、特别是不要感染肺部。（2）活病毒株疫苗接种免疫应答效果是最有效、最全面、最持久。一般来说一针即可，不存在免疫后效果的不确定性或其他疫苗方案需要考虑的抗体产生时间和水平、细胞免疫效果或水平、及其它问题，因为同样的病毒已通过呼吸道感染超千万人了。（3）新冠病毒流行株直接皮肤接种具有减毒活疫苗特性：活病毒接种产生的免疫效果一定是最好、最全面的，最佳方式当然是选用减毒活病毒株作为疫苗株应用以提高其安全性。当SARS-COV2从呼吸道侵入肺部时（目前认为是最主要的致病途径），约近20%会发生肺炎，其中部分会发展成重症、甚至死亡，主要原因就是肺器官组织细胞被病毒破坏，引起功能衰竭。在此种情况下，SARS-COV2病毒因其强致病性、自然可以认归为“强致病性毒株”或“强毒株”。但是，如果SARS-COV2病毒不是直接经过呼吸道感染肺细胞、而是让其通过身体某处皮肤（皮下或皮内，肌注或肠道进入也应可以）注射方式进入我们的身体内，可能会形成局部细胞的感染、也可能会进入我们的血液中，甚至一定数量的增殖，但是因为我们的免疫细胞在全身是无处不在的，它们很快会应答响应，让这些入侵的病毒感染限制在局部，或在到达我们的肺等功能器官之前就被吞噬、水解，呈递抗原、产生抗体及形成细胞免疫。推测一般可能会在头一两天内有类似于接种腺病毒载体疫苗那样的低热、出汗、肌肉酸疼等轻微症状，而不会产生肺炎。也就是说，SARS-COV2病毒经过“皮肤进入人体内”就只能算是“弱毒株”了，相对应于接种疫苗的目的是预防“新冠病毒感染的肺炎”而言，局部皮肤接种“活的SARS-COV2病毒流行株”就是一种“减毒活疫苗”的接种应用。4、人类疫苗应用史上都有多项“活病毒疫苗”成功应用的案例：（1）、天花病毒是经典：这是人类成功通过疫苗应用消灭的呼吸道传染的DNA病毒，最开始（源于我国）用的就是人活病毒、后面才是琴纳用的牛痘病毒皮肤局部接种形成接种部位感染并产生免疫力。牛痘疫苗就是具感染性的活病毒、如果它从肺部进入体内相信照样会感染肺细胞并形成肺炎，年龄稍长一点朋友上臂那个就疤痕就是种活病毒在皮肤形成局部感染后的结果。（2）4、7型腺病毒是另一个典型案例，4、7型腺病毒在青少年人群普遍易感、能引起重症肺炎、有死亡，也常在国内外军队中流行、爆发时会严重影响部队战斗力，60年代时美军就直接用4、7型腺病毒的流行病毒株制成肠溶片作为口服活疫苗、广泛应用至今数十年，取得了很好的效果、同时安全性也控制得很好。（我一开始就将此作为了一个典型案例，但某“疫苗大V”既不去看清楚我发的全文、又不去了解一下我的背景，似乎就认为我不学无术、孤陋寡闻、不知此情。居不知我及团队可能是国内外研究腺病毒最多、持续时间最长及最聚焦的团队。且他就美军肠溶4、7型腺病毒活病毒疫苗的作用机制分析是自想当然，实际机理仍然是腺病毒在肠道形成了局部轻症状感染方式实现的疫苗接种、抗体产生的目的。）（3）麻疹、风疹等减毒活疫苗也同样可以作为借鉴。可以相信，只能将“减毒活疫苗”从呼吸道进入肺部同样会产生肺炎、甚到重症，但从皮肤局部进入就成为“疫苗”、发挥预防效果了。（4）许多动物疫苗其实就是这要办的，直接用活病毒流行株、甚至在应急时直接用病死动物组织离心后的上清液注射接种作免疫原用。在动物实验中也能有此提示，流感病毒H1N1-PR8鼠肺适应株经鼻接种小鼠可引起重症肺炎而死亡，但经皮下或肌肉注射就可以起到活病毒疫苗作用、产生抗体抵抗同型流感病毒的攻击。以上这些都可以作为通过呼吸系统感染肺部引起肺炎、可发生重症、甚至死亡，但经过非肺途径改变病毒进入人体方式避免感染肺部引起肺炎及重症或死亡发生的典型案例，完全可以供SARS-COV2病毒疫苗研发与应用策略参考。5、有关开发及应用SARS-COV2病毒活疫苗的生物安全性问题：（1）、生产环节的安全性问题。这个病毒可以十分容易在VERO细胞等可法定用于疫苗生产的传代细胞系中快速增殖、按照麻疹等减毒活疫苗的制备规程进行生产工艺和质量控制管理，可以在合适地方建设一个局部P3环境的新冠病毒活疫苗生产基地。可以预测到这个病毒很快就会归为与流感病毒一样的生物安全防护级别了，因为如无疫苗广泛应用就很快会全球流行一遍、无处不在，如果有效疫苗能广泛应用、这个病毒就不再具备多大的威胁性。（2）、接种环节的安全性问题：这是个技术流程和管理规范问题，可以通过“创可贴式微针”、定人定点接种、必要时留观、或其他措施做到完全可控。（3）、接种后是否会引起被接种者致病的问题：从目前已确诊从呼吸道感染的超万人（实际可能已超千万人、相当于已在全球作了一次大规模的人体攻毒试验），它的主要危害性是在60岁以上或具基础病的人群中易引起肺炎、少比例的死亡，即使是经呼吸道感染也可以说是98%以上的可以自限性康复（经治疗也仍是靠身体免疫系统将病毒清除后才康复）。那么若选择25-55岁青壮年人群（可以优先选择在高危环境长期工作的医护人员、或已生育的群体）为第一主要阶段接种对象，从前期病毒感染情况分析，皮肤局部接种应不存在引发肺炎等较重症状，预判可能为1-2天发热、肌肉酸疼等流感样轻症状，可迅速形成群体免疫防火墙。若是经过肠溶剂方式接种机体，则可能会有1-2天腹泻症状（在部队等封闭环境中仍可考虑此剂型）。这一环节仍然可以在灵长类动物皮肤局部接种活病毒来作预实验来先行验证，请注意：我并未强调一定要直接上人，且还只是一个研究策略建议！6、SARS-COV2病毒活疫苗可能是最快的可大面积应用的疫苗。如前分析生产流程及管理、应用后效果、生物安全等都不是问题，如果确定此方案开发，尽管比其他疫苗方案启动晚了2-3个月，仍然有可能成为第一个可以广泛应用、效果最好的疫苗方案。因为只须要做3个阶段的研究工作就可以完成，包括：（1）、病毒疫苗制备约1-2周。用是活病毒流行株，无须考虑佐剂等，溶液可参考麻疹等减毒活疫苗的制备规程。（2）、动物实验约2周。经局部皮肤等途径接种攻毒试验。如果有高风险医护人员志愿者，该步都可以省掉，因为“上千万的大规模的人类呼吸系统攻毒试验已经做完”、若那些医护人员自己评判无法避免会从呼吸系统感染该病毒时可以在伦理通过后直接从皮肤局部接种活病毒疫苗。（3）、确定人用病毒载量，共约需2周。（4）、扩大试验人数，约需2-4周。观察相关症状及抗体产生情况。总体而言，1-2个月内就应可以完成该种应急疫苗的主要研发及评估过程。总之，新冠病毒流行株直接皮肤局部接种这一非肺途径可能作为新冠病毒应急疫苗应用具有高度的可行性和必要性，应该认真、及时考量，与其坐等病毒从呼吸道进入感染肺的“佛系群体免疫思路”、不如请其从皮肤局部进入体内产生免疫力避免发生肺炎的“科学免疫策略”。至于是否符合“现代文明”或“伦理”的评判，这应该以实际结果和真正的科学性为依据，而非所谓以“科学”或“现代文明”、“伦理”为外衣而放任新冠病毒对人们健康威胁和造成生命的流失，因那样才是真正的不科学、才有悖现代文明，何谈人道和伦理？

再此强调：本文只是一个研究与应用策略建议，不是强制大家注射实施方案！当然，我本人愿意第一个去尝试！

欢迎相兴趣的专家共同讨论、指教。

以上分析及建议仅属本人个人观点，与本人所在单位、领导、同事无关！特此声明。

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