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背景：

巨噬细胞是肝脏的重要细胞组成部分，在急性和慢性肝脏疾病的损伤和修复过程中发挥着重要作用。肝损伤后，驻留Kupffer细胞(residentKupffercells,KCs)感觉体内平衡受到干扰，与肝细胞群相互作用并释放趋化因子，募集包括单核细胞在内的循环白细胞，这些白细胞随后在肝脏中分化为单核细胞来源的巨噬细胞（MoM?s）。KCs和MoM?s都有助于各种肝脏疾病的组织炎症和损伤的进展和解决。肝巨噬细胞亚群的多样性及其可塑性解释了它们在不同肝脏疾病中的不同功能反应。

简介：

年1月，来自德国Charité柏林医科大学国际肝病和消化内科的FrankTacke教授课题组在CellMolImmunol杂志上发表题为“Hepaticmacrophagesinliverhomeostasisanddiseasesdiversity,plasticityandtherapeuticopportunities”的综述[1]。在这篇综述中，作者强调了关于肝巨噬细胞的起源和功能的新发现，并讨论了靶向巨噬细胞作为肝病治疗策略的潜力。

主要结果：

肝脏稳态中的肝巨噬细胞。

KCs和MoM?s是肝脏巨噬细胞中不同的亚群，可以根据它们不同的细胞表面标记物表达来区分。小鼠的MoM?s为CD11b+，F4/80intermediate(int)，Ly6C+和CSF1R+，KCs为CD11blow,F4/80high和Clec4F+。MoM?s来自于循环单核细胞，来源于骨髓(BM)CX3CR1+CD+Lin-祖细胞。在肝脏疾病小鼠模型中，根据Ly6C的表达水平，肝脏MoM?s可分为两个主要亚群:Ly6Chigh和Ly6clow的MoM?s。

常驻KCs是健康幼稚肝脏中主要的肝巨噬细胞。人们普遍认为KCs来源于卵黄囊源的CSF1R+红细胞祖细胞(EMPs)，EMPs在胚胎发生过程中存在于胎儿肝脏中。

肝脏疾病中的肝巨噬细胞。

肝脏疾病期间巨噬细胞亚群的动态变化及其补充。在感染DNA编码病毒牛痘病毒、小鼠巨细胞病毒或单核增生李斯特菌后的肝损伤过程中，KCs的快速丢失发生。在蛋氨酸/胆碱缺乏(MCD)、饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)模型中也观察到KCs数量的减少。关于KC的补充，作者认为KCs可能具有通过增殖进行自我更新的能力，这可能与集落刺激因子有关。然而，这个假设需要进一步的研究。MoM?s被认为是补充巨噬细胞池的主要贡献者。事实上，在选择性地耗尽表达Clec4F的KCs后，募集的MoM?s细胞分化成功能完全的KCs，在1个月内恢复了肝巨噬细胞的数量。

肝巨噬细胞参与肝脏疾病的发病机制。由于KCs在肝微环境中的中心位置、其长长的细胞质突起以及其表面高密度的模式识别受体(PRRs)，包括Toll样受体(TLRs)和核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)，KCs作为肝损伤的一线反应者(图1)。事实上,大量的信号与肝脏疾病的发生和发展相关;可能导致激活,如以下几点:(i)活性氧(ROS)和有关的分子模式(DAMPs)的释放,例如,HMGB1,线粒体DNA(mtDNA)和ATP,受损肝细胞发生细胞凋亡或坏死。(ii)病原体相关分子模式(Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)，是肠道通透性增加和肠道微生物群改变的结果，通过门静脉到达肝窦内的KCs。有关PAMPs的例子包括脂多糖(LPS),LTA,和β葡聚糖。(iii)增强表达的低氧诱导因子(HIF)1α(或相似的转录因子与环境压力)引起的肝脏缺氧环境中,这是与进步的肝脏疾病相关。(iv)肝细胞代谢变化,造成过度摄入膳食脂肪和碳水化合物,与高肝甘油三酯水平有关,胆固醇和各种代谢物，如琥珀酸，已知可促进TLR信号通路和炎症小体激活。(v)细胞外囊泡，来源于肝脏环境的各种细胞，含有促炎症刺激，如线粒体双链RNA、microRNA(miRNA)-27、热休克蛋白90(HSP90)等。

图1：肝巨噬细胞在肝脏疾病中的作用。

肝脏疾病中靶向巨噬细胞的治疗方法。

在寻找新的肝病治疗方法的过程中，我们正在探索针对疾病起始和进展的不同关键通路的多种方法。由于肝巨噬细胞在正常组织稳态中的重要作用，其在肝损伤中的一线反应作用，以及在肝脏疾病中的双重促进和抑制功能，肝巨噬细胞是值得