80年代种痘，狂犬病，感冒

第一次对“病毒”的模糊印象，来自一本名字叫《天花和牛痘》的小画书。小画书是80年代最常见的儿童读物，每页一幅精心排版的黑白图画，下面配上一两句文字。那本里面讲的是18世纪英国医生詹纳发明牛痘疫苗的故事。詹纳医生听说农场挤奶女工不会感染天花，他跑到农场去观察和试验，发明出“种痘”预防天花的办法。到小学二、三年级，真的开始“种痘”了。大家排着队，露出半边膀子等着扎针。一个豆粒大小的疤痕，成为“长在红旗下”的青少年的共同印记。

现在我知道这叫“减毒疫苗”。例如牛疱疹病毒，它和天花病毒是近亲，但对人体的毒性较弱，把它接种到人的身上，人体就产生了对天花的免疫力。

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童年伙伴中如果有一个来自农村的孩子，便会带来不少新奇的故事，就像鲁迅笔下的少年闰土。他说村里有条疯狗，被疯狗咬了之后，狗、猫、人都会变疯，然后再去撕咬更多的动物和人…

我现在知道，狂犬病病毒从疯狗的唾液进入伤口，感染附近的神经细胞，然后顺着神经细胞之间的突触，一路上窜到大脑，让受传染的动物和人变得狂躁，富有攻击性。同时，病毒还会下行到唾液腺里。狂躁性神经和带病毒唾液的组合，成为狂犬病毒独一无二的传播模式。

狂犬病疫苗是一种“灭活疫苗”。所谓灭活，是用物理或化学方法杀死病毒，准确的说是去掉活性，因为病毒原本是无生命的。将丧失活性的病毒注入体内，它们无法在人体细胞中复制和增殖，但仍会激发人体的免疫反应。

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小学时，冬天看见流鼻涕的同学，不但不躲着，反而主动接近，盼着被传染，以此为由旷课。那时我们不了解历史，不晓得曾经在一战期间带走无数青壮年战士生命的“西班牙大流感”；更无从预知未来，年的“猪流感”，年的“禽流感”还很遥远。

现在我知道，流感病毒专门感染呼吸道上皮细胞，这种病毒的表面有两种蛋白质，分别叫做HA和NA。HA负责识别和入侵宿主细胞，病毒进入宿主细胞后经过多次复制，再由NA负责协助病毒从宿主细胞脱离出来，从而开始新一轮入侵。

流感疫苗有两种，一种是流感全病毒的灭活疫苗，另一种是在灭活病毒的基础上，进一步去除病毒自身的大分子蛋白与核酸，仅保留HA和NA，因为这种疫苗没有保留病毒的全部蛋白，而是提取其中一部分，所以叫做“蛋白亚单位疫苗”。

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90年代乙肝

80、90年代的中国一片生机勃勃，乙肝病毒也不甘寂寞，随着未消毒的注射针头、血浆采集贩卖以及母婴传播迅速占领神州大地。不过从21世纪开始，中国的乙肝病毒感染率呈断崖式下跌。背后的变化可以追溯到年，默克公司将基因工程乙肝疫苗技术以万美元的超低价转让给中国，随后中国开始规模生产乙肝疫苗，年强制推行婴儿免费接受乙肝接种。

当初默克公司转让的疫苗属于蛋白疫苗，是把乙肝病毒的某种蛋白在实验室培育，配上各种有助于激发免疫反应的其他成分，制成可以直接给人体注射的疫苗。

******年代非典，HPV年那个肃杀的春天，非典（SARS）笼罩北京城。天气却出奇的好，常常一夜无声的春雨，接着一整天的蓝天白云，加上车辆稀少，空气格外通透清新。随着夏天的到来，SARS烟消云散，化为中国人难以磨灭的集体记忆。十年之后，另一种冠状病毒造访沙特阿拉伯，随后几年也没有走出中东地区，因而被称作“中东呼吸综合症（MERS）”。现在看来，SARS和MERS像是两场预演，告诉人们冠状病毒的变种可以不惧寒暑，四海为家，可惜人类选择性忽视了这些提示。非典期间不让加班，大家也不出去应酬。因为加班或者应酬会让人疲劳，疲劳会导致免疫力下降，增加感染非典的概率，给一个办公室或同一栋楼的人带来危险。我从柜子里翻出来几本书聊以度日，其中一本书名马上吸引了我——《霍乱时期的爱情》，是马而克斯.阿加西在其名著《百年孤独》获得诺奖后的又一力作。主人公的情与爱像霍乱一样无法治愈，又像病菌一样演化出各种形式。现在我知道霍乱并非病毒，而是一种细菌，自从人类掌握了对付细菌的终极武器——抗生素，细菌再也没有造成流行性的大瘟疫。（当然，对于细菌的耐药性是今天要面对的新问题）从非典消逝到年初新冠来临，十六、七年间，中国人在不断上涨的房价，子女教育的竞赛，起伏不定的股市，觥筹交错的酒席之间奔波，似乎忘记了病毒这种渺若浮尘的卑微生命。其间偶有见闻，比如一代港星梅艳芳香消玉损，提醒大家病毒总是躲在某个阴暗的角落伺机而动。HPV（HumanPapillomavirus）是人乳头瘤病毒的简称，papilla源自拉丁文，是“芽”的意思。HPV主要感染皮肤和黏膜处的上皮细胞，它把自身的DNA装入宿主细胞，随着宿主细胞的自我复制，产生出来更多带有HPV病毒的细胞。上皮细胞有个特点，它在人的一生中不断地生长并由内向外推，变成最外层的表皮细胞然后死亡脱落。面对上皮细胞的枯荣换代，HPV病毒得想办法被“传送带”推向死亡的终点。平时，HPV病毒会加速宿主细胞的复制，当接近体表后改变指令，让宿主细胞制造更多的新病毒，当宿主细胞达到身体外表面，就会破裂并释放出大量的病毒。通过皮肤接触和性接触，HPV病毒得以感染另一个人或动物。人和动物当中有大量的HPV携带者，但仍然保持个体的健康，因为HPV病毒与宿主细胞之间通常能够保持微妙的平衡。但在少数人体内，被感染的上皮细胞增生过快，而且不从外层脱落，积累形成肿瘤。绝大多数宫颈癌由HPV病毒引发，所以注射HPV疫苗是预防宫颈癌的重要手段。围绕HPV疫苗有许多热门话题，这里不作讨论。但从疫苗类型上说，HPV疫苗与乙肝疫苗类似，也属于蛋白疫苗，即把含有HPV病毒的外壳蛋白制备成疫苗，让人体的免疫系统学会识别HPV。******年和14年，A股市场躲避瘟疫般地将IPO暂停达一年多之久。在一次京沪往返途中翻看《枪炮、病菌与钢铁》，不禁惊叹病菌在人类文明史上的重要角色。欧亚大陆天然拥有适合驯养的大型哺乳动物，南北美洲、大洋洲则寥寥无几。因而欧亚大陆的居民率先开启农业文明；农业文明产生的多余粮食促成社会分工，推动了科技和文化的发展。与此同时，家畜、家禽的大规模驯养导致病菌的滋生和传播，这让欧亚居民保受瘟疫之苦，也逐渐获得了群体免疫力。后来欧洲殖民者依靠枪炮、病菌和钢铁，轻松占领了美洲和大洋洲的广袤土地，获得了统治世界的霸权。（为何中国没有发展出航海与殖民，书中的观点同样是地理环境决定，这里不展开了。）有意思的是，书名英文用的是germs，是细菌（bacteria）和病毒（virus）的合称，中文译成病菌可谓准确。******-新冠病毒前面说过两种冠状病毒，年的SARS和年出现的MERS，一个伴随夏天到来销声匿迹，另一个不怕热，但一直“宅”在中东。难道冠状病毒降临人世间只是为了刷一下存在感？对这个问题人类还没认真思考，新型的冠状病毒便在年底向全球发起猛攻。人类仓促上阵，紧急调动起所有的资源和科技储备。灭活疫苗的安全性高，工艺成熟，易于规模化生产，以武汉生物制品研究所和北京科兴生物为代表的是灭活疫苗。据统计到今年3月15日，全球约一亿人接种了灭活疫苗。冠状病毒的外层包膜上许多根尖刺状的蛋白质，叫做刺突蛋白（spikeprotein），它们负责识别和入侵宿主细胞，是冠状病毒的进攻之“矛”。以刺突蛋白为靶点的疫苗分成三条路线：mRNA疫苗。将病毒编码刺突蛋白的mRNA片段注入人体，这段mRNA在人体细胞内发出指令，让人体细胞生产刺突蛋白，从而训练人体的免疫系统对刺突蛋白作出反应。Moderna和辉瑞-BioNTech研发成功mRNA疫苗去年12月获得FDA紧急使用授权，目前已在美国及其他一些国家大规模应用。mRNA疫苗不但能应用于新冠，沿着这条技术路线，未来有望诞生各种肿瘤疫苗。疫情给人类带来巨大灾难的同时，也极大刺激了科技的进步。顺便一提的是，美国政府在抗疫中的表现乏善可陈，但mRNA疫苗的横空出世，再次“秀”了一下美国科学界和资本市场高效调动资源的实力。蛋白疫苗或蛋白亚单位疫苗我们已不陌生，是在实验室生产刺突蛋白或其关键的组成部分，并将它作为疫苗注入人体。代表公司有美国Novavax和中国的智飞生物，三叶草生物等。还有载体疫苗，将新冠刺突蛋白的基因搭载在改良后的病毒载体上面，通过病毒载体进入人体细胞，在体内合成刺突蛋白，从而诱导人体对新冠的免疫反应。美国强生公司研发的腺病毒疫苗今年2月获得FDA紧急授权，中国陈薇团队，英国阿斯利康-牛津的腺病毒疫苗正在路上。******从童年的天花到当下的新冠，病毒仿佛始终是生命的宿敌，是倒写的live（生命）--evil（罪恶）的代名词。不过事实并非如此。病毒有时为人类所用。年获得FDA批准的溶瘤病毒，能够准确识别并进入黑色素瘤细胞，在癌细胞内部自我复制，而且还吸引大量免疫细胞前来一起摧毁癌细胞。再如基因编辑工具Crisper/Cas并非人类的发明，它是细菌用来抵御噬菌体入侵的基因片段。病毒与人类之间绝不是敌友关系那样简单，而是你中有我，难解难分。病毒历史悠久，无远弗届，人类的遗传物质（DNA）中处处留下病毒造访的痕迹。在30多亿碱基对组成的人类DNA序列中，负责蛋白质编码的基因只占到1.2%，而另外的8%属于逆转录病毒的片段。逆转录是病毒入侵宿主细胞的一种方式，例如艾滋病毒将自身的RNA链注入人体的免疫细胞，以此为模板生产DNA双链，再将这个双链插入到细胞自身的DNA中，这个过程与生物界由DNA转录成RNA，再由RNA翻译成蛋白质的“中心法则”相反，因此称作“逆转录”。科学证据显示，逆转录的入侵可能是哺乳动物产生以及智人（homosapiens）出现的关键。如果没有千万年前某个逆转录病毒的入侵，生物体内可能就没有实现细胞间交换氧气和营养物质的合胞素基因，早期的胎盘可能就无法形成，也就不会有整个哺乳动物家族。如果没有数万年前某个逆转录病毒的感染，智人的大脑发育可能便缺少了一个延迟启动的基因，如果没有大脑延迟发育带来的可塑性，智人也就不会在人类的近亲中脱颖而出。在漫长的进化长河中，没有不可逾越的鸿沟。生物从本源上是一条长长的NDA，在复制中重构，在竞争中选择，在创造中破坏，在毁灭中获得新生。结核与艾滋患病者面色发白，身材消瘦，下午低烧脸上泛出潮红，白手帕上咳出的血，好像一朵娇艳的玫瑰。--我有时想，如果世界上没有肺结核，茶花女和林黛玉应该选择什么的方式终结凄美的生命？小说家选择肺结核作为浪漫的死因，现实中结核杆菌竟也频频袭击文人雅士，被它带走的名人数不胜数，肖邦、济慈、萧红、林徽因…人类已经发明了预防结核病的办法，婴儿呱呱落地就会迎来“人生第一针”——接种卡介苗。但在全球范围内，结核病仍是致死的十大原因之一。为什么呢？欠发达地区或贫困人群的医疗条件当然是重要因素，另一个原因在于结核病有了一个“同谋犯”：艾滋病。艾滋病病毒的学名是人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,简称HIV）。进入人体细胞之后，病毒的RNA会生产出一段DNA双链，它会插入到细胞自身的基因组中，这个过程叫做“逆转录”，与正常细胞从DNA到RNA的转录过程相对应。因此这种病毒也被称作逆转录病毒。病毒DNA插入人体免疫细胞的基因组之后，就在细胞内生产病毒的RNA和蛋白，装配成新的病毒。被感染的免疫细胞无法清除自身嵌入的病毒，唯一办法就是与病毒同归于尽，这会大大损伤人体免疫机能。一旦免疫功能受损或丧失，各种病原体就会趁虚而入。据统计，艾滋病毒携带者患活动性结核病的可能性是常人的约26至31倍。随着治疗艾滋病的多种药物问世，艾滋病正变成一种慢性病。另一个疑问是：人类为何至今没有开发出艾滋病疫苗？按说，艾滋病病毒的分子结构和作用机理已经清晰，这次新冠疫情，人类跑出了10个月内疫苗问世的速度。五一接近尾声，我还是暂且收拾起来好奇心，等待路过看到的专家指点一二吧。（美）卡尔.齐默著《病毒星球》，王立铭著《给忙碌者的病毒科学》，（英）尼克.莱恩著《生命的跃升》，贾雷德.戴蒙德著《枪炮、病菌与钢铁》，（美）迈克斯.泰格马克著《生命3.0》作者简介：王啸，复旦大学管理学博士，中央财经大学兼职教授。先后任职中国银行总行、上海证交所、证监会、平安集团执委会委员、IDGCapital，现担任高瓴资本（资本市场业务）合伙人。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇