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由病毒感染或线粒体功能障碍引发的线粒体应激导致线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中并激活cGAS介导的先天免疫应答。mtDNA在线粒体应激时释放的调控仍然没有特征。年3月30日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在CellularMolecularImmunology（IF=8.48）在线发表题为“VRK2isinvolvedintheinnateantiviralresponsebypromotingmitostress-inducedmtDNArelease”的研究论文，该研究确定了与线粒体相关的痘苗病毒相关激酶2（VRK2）作为该过程的关键调控因子。VRK2缺乏会抑制抗病毒基因的诱导，并在病毒感染后导致小鼠更早，更高的死亡率。病毒感染后，VRK2与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）相关联，并促进VDAC1寡聚和mtDNA释放，从而导致cGAS介导的先天免疫应答。因此，VRK2在触发mtDNA的先天免疫应答中起关键作用，并且可能是与mtDNA释放相关的传染性和自身免疫性疾病的潜在治疗靶标。众所周知，先天性免疫反应是宿主抵抗病毒感染的第一道防线，它是由以下分子表达的模式识别受体（PRR）感应到被称为病原体相关分子模式（PAMP）的保守病毒结构成分而引发的。PRR对病毒PAMP的感测激活一系列信号事件，导致诱导下游抗病毒效应蛋白，包括I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子。最重要的病毒PAMP是病毒核酸酸，包括病毒DNA和/或RNA。入侵RNA病毒后，视黄酸诱导的基因I或黑色素瘤分化相关的基因5检测到胞质病毒RNA，然后通过线粒体相关蛋白VISA（也称为MAVS）介导的途径引发先天性抗病毒反应。在入侵DNA病毒之后，胞质病毒DNA主要通过cGAS来检测。结合胞质病毒或细胞DNA后，cGAS催化了cGAMP的合成。然后充当第二信使，以结合并激活内质网（ER）驻留蛋白MITA（也称为STING）。然后将STING/MITA从ER经由ER–Golgi中间腔室转移到高尔基体，其中TBK1激酶和转录因子IRF3激酶被募集到STING/MITA复合物中并被最大程度地激活，从而导致I型干扰素，炎性细胞因子和其他下游抗病毒基因的诱导。最近，研究表明病毒感染会触发线粒体应激。线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中并被cGAS识别，从而导致STING/MITA依赖的先天免疫应答，有助于宿主防御病毒感染。还显示，非病毒因素引起的线粒体功能障碍可能导致mtDNA释放到细胞质中，导致cGAS介导的先天免疫应答与自身免疫性疾病和神经退行性疾病相关。最近，已证明在线粒体应激时，电压依赖性阴离子通道（VDAC）蛋白质寡聚形成线粒体孔，从而使mtDNA释放到细胞质中以触发cGAS介导的先天免疫反应。痘苗病毒相关激酶2（VRK2）是牛痘VRK家族的成员，其特征是其催化结构域与牛痘病毒B1R激酶同源。VRK2在各种细胞类型和组织中广泛表达，并且包含N-端激酶结构域和C端跨膜结构域，将其锚定于线粒体，内质网和核膜。VRK2参与了多种生物学过程，例如对低氧应激的反应，白介素-1β信号传导，EGF-ERBB2信号传导和肿瘤细胞侵袭。在这项研究中，发现VRK2缺乏会抑制先天性抗病毒反应，并在病毒感染后引起小鼠更早和更高的死亡率。常规病毒核酸触发的先天免疫应答不需要VRK2，但在线粒体应激触发的先天免疫应答中，它是mtDNA释放的关键调节剂。机理研究的结果表明，VRK2调节线粒体与VDAC1的缔合，以及在应激作用下VDAC1寡聚孔的形成。该研究的发现表明，在病毒感染和线粒体应激时，VRK2在调节mtDNA触发的先天免疫应答中起着关键作用，这有助于理解细胞应激应答以及传染性和自身免疫性疾病的潜在机制。参考消息：