癌症治疗的方式随着生命科学技术的发展开始多样化，有单/双克隆抗体、抗体偶联药物、细胞疗法、外泌体、溶瘤病毒等。其中，溶瘤病毒（OVs）因其杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性、成本低廉，能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而对正常细胞的毒性很弱，目前已经被大众接受作为肿瘤治疗的重要分支。

溶瘤病毒是一类天然的或通过对自然界存在的致病力较弱的野生病毒基因进行改造制成的特殊病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制，进而让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡。简而言之就是利用病毒杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒根据其是否进行过基因改造，主要可以分为两类：一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼肠孤病毒，新城疫病毒等；另一类是经过基因改造只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，主要有腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。均存在不同的缺点。开发不同的溶瘤病毒对未来发展有积极作用，可针对治疗不同类型的癌症。

野生病毒株的发现（20世纪早中期）：年出现了第一例流感病毒使慢性髓细胞性白血病患者的白细胞数急剧减少的病例；年一名宫颈癌患者在注射狂犬病毒疫苗后后，肿瘤随之消退。不断出现病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究者的注意。50-70年代大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开展起来，随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究，20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床采用的天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等）对肿瘤细胞杀伤能力有限，也会引起相应并发症，使得溶瘤病毒的研究陷入低潮中。

对病毒株进行基因改造（20世纪晚期）：随着基因工程技术和分子病毒学的不断发展，使得人们对于病毒基因组的改造得以实现。通过对病毒基因组的改造，病毒具有了更高的特异性和安全性，治疗肿瘤的新大陆——溶瘤病毒从此被开启了。

基因插入及联合治疗（21世纪）：往溶瘤病毒中插入外源基因以增强抗肿瘤效果。例如，年获批上市的安进公司的T-vec，携带GM-CSF（免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）展现出良好疗效，主要用于治疗转移性、经手术无法祛除的黑色素瘤。这也标志着溶瘤病毒的技术开始走向成熟。

目前，临床上常用的溶瘤病毒种类包括DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以腺病毒、单纯疱疹病毒以及牛痘病毒等为代表，RNA病毒以呼肠弧病毒、麻疹病毒和弹状病毒等为代表。其中，以腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等最为常用。

当前临床中的许多溶瘤病毒对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然嗜性，这是溶瘤病毒进入肿瘤细胞的有利途径。例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病毒进入介质，又被称为TNFRSF14）进行细胞进入，这些表面受体在某些癌细胞中过度表达，包括淋巴瘤、黑素瘤等各种癌症；麻疹病毒可以利用表面受体CD46进入细胞；CD46通常通过失活免疫系统的补体途径来防止细胞消除，并经常在癌细胞中过度表达。另外，利用基因工程改造技术对溶瘤病毒进行修饰，也可以使其靶向性的进入肿瘤细胞。

（1）溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常，在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体；另外，还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。

（2）与正常静止细胞相比，肿瘤细胞具有高代谢和复制活性，快速的细胞分裂增加了病毒复制。此外，肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性，且许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷，因此支持选择性病毒复制。

（3）肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活，这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播。重要的是，病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式，可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫

(4)溶瘤病毒诱导的局部和全身性抗肿瘤免疫力，诱导全身性抗肿瘤免疫似乎是溶瘤病毒消灭肿瘤的关键因素。溶瘤病毒将肿瘤细胞裂解后，释放出了与肿瘤细胞相关的抗原以及其他与细胞危险相关的分子信号（比如PAMPS、DAMPS等），这些抗原以及分子信号可用于促进机体的适应性免疫反应，还可以介导产生上面提到的“远端效应”，从而使机体进行一系列抗肿瘤免疫反应。

随着研究的不断深入，研究者们利用癌细胞和正常细胞中信号通路和代谢等的不同，通过筛选和改造病毒基因组提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。研究发现，溶瘤病毒的联合免疫疗法能够使疗效增加。

目前，全球已有四款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）、Delytact。而在国内，也有众多在研的溶瘤病毒疗法，如恒瑞医药（Telomelysin，腺病毒）、天士力（TG，牛痘病毒）、阿诺医药（Pelareorep，呼肠孤病毒）、李氏大药厂（Pexa-Vec，牛痘病毒）、普米斯生物（TILT-，腺病毒）等企业均通过对外合作的方式引进产品；另外，上海三维生物（安柯瑞，腺病毒）、康弘生物（KH，腺病毒）、亦诺微（T、T，单纯疱疹病毒）、滨会生物（OH2注射液、单纯疱疹病毒）、复诺建（VG，单纯疱疹病毒）等。

终于被你滚到底了

尽管溶瘤病毒药物的临床研究进展正在不断深入，但在如何提高肿瘤靶向性、选择和优化载体细胞、药物安全性、抗体中和作用以及病毒扩散等技术难点仍待解决。对溶瘤病毒的研究已经进行了近百年，随着生命科技的进步也在临床上取得了一定的突破。近期发现溶瘤病毒联合免疫疗法在临床试验中显现出巨大的潜力，未来溶瘤病毒是否能在癌症治疗中占据突出地位，让我们也一起期待下。

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