年9月，宾夕法尼亚大学的KatalinKarikó、DrewWeissman和他们的同事，用核苷类似物修饰信使RNA（mRNA）。

这些修饰稳定了该分子，并消除了其诱导先天免疫的能力，从而使mRNA成为一个疫苗接种的有希望的替代工具。

根据两项大型安慰剂对照研究得出的安全性和有效性数据，美国食品药品管理局（FDA）于年12月颁布了两种mRNA疫苗的紧急使用授权，用于预防COVID-19。

01

第一个与疫苗有关的进展

第一个与疫苗有关的进展发生在年，当时在英格兰南部工作的医生EdwardJenner发现，动物病毒（牛痘）可以预防人类天花病毒引起的疾病。

此时距离病毒被确定为疾病的病原体，可能还有一百年，尽管如此，通过接种疫苗预防传染病的观念还是诞生了。

据估计，天花这种疾病在20世纪造成了3亿多人死亡，而Jenner的工作最终让人类消灭了天花。

利用动物病毒预防人类疾病的策略今天仍在继续，比如一种轮状病毒疫苗就来源于一种牛病毒株。

02

第二次突破进展

第二次突破发生在第一次突破后近一个世纪。

年，LouisPasteur发现实验性接种狂犬病病毒的兔脊髓在干燥15天后不再具有传染性。

年7月6日，一个9岁的男孩JosephMeister来到了Pasteur的实验室，他在两天前被一只疯狗袭击。

Pasteur用干燥的兔脊髓悬浮液进行了接种，挽救了Meister的生命。

狂犬病，一种死亡率几乎为%的疾病，现在已经可以预防了。

Pasteur为使用物理或化学灭活病毒制备疫苗打开了大门。

在20世纪，依靠灭活病毒取得显著成功的包括ThomasFrancis在20世纪40年代早期开发的流感疫苗、JonasSalk在20世纪50年代中期开发的脊髓灰质炎疫苗，和PhilipProvost、MauriceHilleman在年开发的甲肝疫苗。

03

疫苗学的第三个重大进展

疫苗学的第三个重大进展发生在年，当时MaxTheiler通过在小鼠和鸡胚中连续传代的方式减弱了黄热病病毒的毒力。

通过迫使病毒在非人类细胞中生长，Theiler在病毒中引入了一系列盲目的基因改变，使其不太可能致病，但仍然能够感染，诱导保护性免疫。

由于这项工作，Theiler被授予年诺贝尔生理学或医学奖。

Theiler黄热病疫苗的衍生物至今仍在使用。

20世纪后半叶，用他的技术开发的减毒活疫苗出现了爆炸式的增长。

20世纪60年代初，曾在纽约洛克菲勒基金会（RockefellerFoundation）泰勒实验室受训的AlbertSabin，通过在猴肾和睾丸细胞中连续传代来削弱脊髓灰质炎病毒，制备了一种脊髓灰质炎疫苗。

其他减毒活疫苗紧随其后，包括麻疹疫苗（年）、腮腺炎疫苗（年）、风疹疫苗（年）、水痘疫苗（年）和轮状病毒疫苗（年）。

04

第四次突破进展

第四个突破发生在年，当时斯坦福大学的生化学家RichardMulligan和PaulBerg发表了他们的实验结果.

其中包括用大肠杆菌（Escherichiacoli）基因转染猴肾细胞，从而使哺乳动物细胞产生细菌蛋白。

重组DNA技术诞生了。使用病毒基因表达系统制成的疫苗含有纯化的表面蛋白，这些蛋白包括乙型肝炎病毒（年）、人乳头瘤病毒（年）和流感病毒（年）。

多种疫苗相继问世

在美国，取得成功的疫苗有很多。

例如，Salk的脊髓灰质炎灭活疫苗问世后，脊髓灰质炎的发病率从年的例下降到年的不到例。

20世纪60年代初，随着Sabin减毒活疫苗的引进，脊髓灰质炎在美国被消灭。

自年获得批准以来，牛-人重组轮状病毒疫苗实际上已经消除了轮状病毒，每年可预防例相关住院和60例死亡。

在~流感季，流感疫苗在美国预防了万例感染、万例就诊、例住院和例死亡。

其他减毒活疫苗也同样重要。

麻疹疫苗几乎消灭了麻疹病毒，这种病毒以前在美国每年造成万至万人感染、5万人住院和人死亡；

腮腺炎疫苗大大降低了腮腺炎的发病率，这种疾病曾经是获得性耳聋的最常见原因之一；

风疹疫苗预防了风疹暴发，该病原来每年造成多达2万例先天性风疹综合征和0例风疹相关的自然流产；

水痘疫苗显著降低了水痘相关的发病率和死亡率，水痘原来的年住院率超过0例，死亡例。

此外，自20世纪90年代初开始给新生儿常规接种乙肝疫苗以来，10岁以下儿童的乙肝病毒感染率已从每年约1.8万下降到几乎为零。

现有疫苗的全部好处尚未在全世界实现，但已经取得了重大进展。

年，当世界卫生组织（WHO）决心根除小儿麻痹症时，全世界有35万新发病例。

到年，Sabin疫苗的使用已使WHO六个地区中的五个地区消灭了野生型脊髓灰质炎病毒。

三种脊髓灰质炎病毒中的两种现已在全球被消灭，WHO的行动预计已经使得万人免于永久性瘫痪。

更重要的是，在0年至年间，大约2万麻疹死亡病例通过接种疫苗得以预防。

目前WHO的个成员国中有个国家使用了风疹疫苗，使全球风疹病例从0年的67.1万例减少到年的49万例。

轮状病毒减毒活疫苗正在对抗一种曾经每年杀死50多万婴幼儿的病毒。

年，当时的流感病毒导致大约0万人死亡，现在，世界面临着自年以来最具破坏性的大流行COVID-19。

截至年1月，SARS-CoV-2病毒已在美国造成50多万人死亡，在全世界造成多万人死亡。

疫苗再次成为公共卫生对策的一个重要组成部分。

全世界有多个研究机构和多家公司参与到了疫苗开发工作中，用于制备疫苗的每一项策略都是针对SARS-CoV-2而提出的。

新技术也在使用。随着最近mRNA疫苗的批准，我们已经进入了疫苗学的第五个时代。

这类疫苗不含病毒蛋白；相反，这些疫苗使用mRNA、DNA或病毒载体，向细胞提供如何制造病毒蛋白的指令。

这些新平台能否比传统方法更快地制造出安全、有效、可扩展的疫苗？

SARS-CoV-2大流行就是对其的关键考验。

如果它们通过了这一测试，下一个任务将是实现公平、有效的疫苗分发——这将是一个更大的成就。

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参考文献：AngelaDesmond,PaulA.Offit.OntheShouldersofGiants—FromJenner’sCowpoxtomRNACovidVaccines[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(12):-.

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