哪家医院治白癜风最好 http://m.39.net/pf/a_5888056.html近日，《Biomedicines》最新发布了关于溶瘤病毒临床实验的进展汇总。溶瘤病毒作为一种新型的治疗恶性肿瘤的方法，已在多种癌症治疗的临床试验中取得阶段性成果。研究者详述了四大类溶瘤病毒在临床试验中作为单一治疗或联合治疗后的抗肿瘤效应。
关于溶瘤病毒
溶瘤病毒(OV)是一种野生型或工程病毒，可以选择性地在癌细胞内复制并杀死癌细胞，而不伤害正常细胞。OVs作为一种新型的多机制癌症治疗方法，通过直接裂解癌细胞和激活抗肿瘤免疫反应，“以毒攻毒”，具有靶向性好，杀伤力强，不易耐受等优点。临床研究显示，溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段的肿瘤患者带来临床获益，与化疗、免疫治疗药物等联合应用时，协同增效作用显著。目前开发的溶瘤药物所属病毒常见的有以下四种：疱疹病毒(HSV)、牛痘病毒(VV)、腺病毒(Adeno)、呼肠孤病毒(REO)。（图为溶瘤病毒抗癌作用机制）01
疱疹病毒(HSV)
疱疹病毒(HSV)：包膜双链DNA病毒，呈球形，完整病毒由核心、衣壳、被膜（Tegument）及囊膜组成核心含双股DNA，缠绕成纤丝卷轴。衣壳呈二十面体对称，由壳微粒组成，直径nm。衣壳外一层被膜覆盖，厚薄不匀，最外层为典型的脂质双层囊膜，上有突起。有囊膜的病毒直径为～nm。其感染宿主广泛，主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织。临床实验汇总如下：01
T-VEC
T-VEC（Imlygic）为美国安进（Amgen）公司上市产品，年被美国FDA批准用于术后复发的黑色素瘤患者局部治疗。T-VEC最初是从唇疱疹病毒中分离出来的一种JS-1毒株。由于缺失神经毒性基因ICP34.5的两个拷贝，病毒减弱。通过删除基因ICP47（编码主要组织相容性复合体MHCI介导的抗原呈递抑制剂）来增强病毒介导的免疫破坏；通过插入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）而增强了树突状细胞的募集和活性，最终增强抗肿瘤免疫。临床试验对象：难治性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌或头颈部癌患者单一疗法I期：瘤内注射10^6PFU病毒，治疗耐受性良好，副作用是局部炎症和发热性红斑反应。结果表明该病毒能够在肿瘤中复制，并表达外源性GM-CSF。II期：50名IIIC期不可切除或转移性黑色素瘤患者，瘤内注射10^8PFU病毒。可观察到注射肿瘤及未注射的转移肿瘤消退，总应答率(ORR)为26%，13例应答患者中有8例获得完全应答。耐受性良好，副作用是注射部位发炎、流感样症状和恶心。III期：名III期至IV期黑色素瘤患者，肿瘤内T-VEC治疗ORR为31.5%，16.9%完全应答。联合治疗：①T-VEC联合ipilimumab(CTLA4检查点抑制剂)治疗晚期黑素瘤患者。18个月的总生存率为67%，高于T-VEC或ipilimumab单药治疗。②T-VEC联合pembrolizumab(抗PD-1抗体)治疗晚期黑素瘤患者，完全缓解率为33%。02
G
G：同T-VEC，缺失ICP34.5基因两个拷贝，通过插入大肠杆菌lacZ基因使ICP6基因失活。临床试验对象：脑瘤单一疗法I期：21例多形性胶质母细胞瘤患者，瘤内注射10^6~3E+10^9PFU病毒临床显示出抗肿瘤活性。联合治疗：9例复发的恶性胶质瘤患者，瘤内注射10^9PFU+5Gy放射治疗，66.6%部分应答。03
G47△
G47△：G的一个变种，在基因ICP47中有一个额外的缺失，可在感染细胞上增强MHC-I呈递。临床试验对象：胶质母细胞瘤患者单一疗法II期：13例日本胶质母细胞瘤患者，1年生存率(92.3%)显著高于对照组(15%)。04
ONCR-
ONCR-：Oncorus公司开发的溶瘤型HSV-1病毒，通过将组织特异性microRNAs(miRNA)序列插入到病毒基因组的早期基因(ICP4,ICP27,UL8)以及ICP34.5基因中，使得病毒可以仅在肿瘤细胞内复制，而在正常细胞中不复制。进一步的将UL37基因突变，防止轴突逆行运输和潜伏期，确保病毒不会损害神经元。临床I期单一和联合试验进行中。05
RP1/2
RP1/2：缺失基因ICP34.5和ICP47，插入了GM-CSF和长臂猿白血病病毒糖蛋白(GALV-GPR-)。RP2表达抗CTL4。临床试验对象：复发性或晚期皮肤鳞状细胞癌患者临床I期单一和联合试验进行中。02
牛痘病毒（VV）
牛痘病毒，包膜双链DNA病毒，为病毒粒最大的一类DNA病毒，病毒粒呈砖形或椭圆形，大小（～）nm×（～）nm。有核心、侧体和包膜，核心含有与蛋白结合的病毒DNA。临床实验信息汇总如下：01
Pexa-Vec(JX-)
Pexa-Vec(JX-)：删除基因J2R，插入人GM-CSF(hGM-CSF)和大肠杆菌lacZ，提高肿瘤特异性及抗肿瘤免疫活性。临床试验对象：难治性原发性或转移性肝细胞癌患者、晚期难治性乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者单一疗法I期：①14例难治性原发性或转移性肝细胞癌患者，瘤内注射10^8PFU-3E+10^9PFU病毒。治疗显示，接受最高剂量(3E+10^9PFU)治疗的患者表现出高胆红素血症，3例部分缓解，6例病情稳定，1例病情进展，表明JX-的MTD为1E+10^9PFU。②3例晚期难治性乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者，瘤内注射最高剂量3E+10^9PFU病毒。所有患者观察到抗肿瘤疗效，抑制乙肝病毒的复制。II期：30例晚期肝癌患者，第1、15和29天分别瘤内注射病毒10^8PFU(低剂量)和10^9PFU(高剂量)，治疗显示接受高剂量治疗的患者的生存期(中位生存期14.1个月)明显高于接受低剂量治疗的患者(6.7个月)。联合治疗：JX-与激酶抑制剂Sorafenib联合治疗HCC，抗肿瘤疗效优于单独治疗。III期试验进行中。02
GL-ONC1(GLV-1h68)
GL-ONC1(GLV-1h68)：由Genelux公司开发。GL-ONC1缺失基因J2R、F14.5L和A56R，插入编码β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶和荧光蛋白的基因。单一疗法I、II期试验中。临床试验对象：结肠癌、乳腺癌、胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者04
vvDD(JX-或vvDD-CDSR)
vvDD(JX-或vvDD-CDSR)：VACV的西方毒株WR。缺失J2R和C11R基因，使病毒可以在E2F和表皮生长因子受体(EGFR/Ras)通路活跃的细胞中选择性复制。临床试验对象：结肠癌、卵巢癌和肝转移患者单一疗法I期：①最大剂量3E+10^9PFU，WR菌株具有良好的耐受性，未取得临床效益。②11例晚期结直肠或其他实体肿瘤患者，静脉注射最多3E+10^9PFU病毒。耐受性良好，不良反应为1/2级流感样症状。观察到病毒的肿瘤特异性复制，临床效益微乎其微。03
腺病毒(Adenovirus)
腺病毒(Adenovirus)：非包膜病毒双链DNA病毒，没有包膜结构，直径为70～90nm的颗粒，由个壳粒呈廿面体排列构成。每个壳粒的直径为7～9nm。衣壳里是线状双链DNA分子，约含4.7kb，两端各有长约bp的反向重复序列。临床实验信息汇总如下：01
H(Oncorine)
H(Oncorine)：重组人5型腺病毒，缺失E1B区。中国药监局于5年批准用于鼻咽癌的治疗。02
DNX-(Delta-24-RGD)
DNX-(Delta-24-RGD)：E1A区缺失24bp需要在Rb突变的肿瘤细胞内复制，病毒衣壳纤突插入arg-gly-asp(RGD)序列，可以靶向癌细胞上的整合素受体。目前，联合用药方面有多项实验完成I期试验，与pembrolizumab单抗联合进行的II期试验进行中。临床试验对象：脑肿瘤/胶质细胞瘤患者、卵巢癌和原发性腹膜癌患者03
Enadenotucirev
Enadenotucirev：腺病毒11型和腺病毒3型的嵌合体。该病毒是通过将7种不同的血清型的腺病毒混合感染人结直肠癌细胞HT-29，再从中分离的得到的一种嵌合体病毒。临床前研究显示，其复制能力和肿瘤杀伤能力明显优于ONYX-。目前已完成临床I期实验3项。临床试验对象：晚期上皮肿瘤患者单一疗法I期：61例晚期上皮肿瘤患者，静脉输注最多10^13个病毒颗粒，3级副作用是缺氧、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。联合治疗I期试验招募中：①与nivolumab(PD-1抑制剂)联合使用②联合放疗和化疗(卡培他滨)04
LOAd
LOAd：编码免疫刺激蛋白:三聚体CD40配体和4-1BB配体。单一疗法I期招募中：胰腺癌、卵巢癌、胆道癌和结肠直肠癌患者联合治疗I期、II期招募中：①LOAd联合检查点抑制剂atezolizumab治疗恶性黑色素瘤患者。②LOAd联合吉西他滨、紫杉醇和检查点抑制剂atezolizumab治疗胰腺癌患者。05
ONCOS-(CGTG-
ONCOS-(CGTG-)：腺病毒3型和5型的嵌合体，携带细胞因子GM-CSF。临床试验对象：晚期实体肿瘤患者联合治疗I期：12名对现有治疗无效的晚期实体肿瘤患者，瘤内注射3E+10^10-3E+10^11PFU病毒，联合低剂量环磷酰胺治疗。结果显示，联合治疗患者的促炎细胞因子短期内升高，肿瘤淋巴细胞浸润增加。04
呼肠孤病毒(Reovirus)
呼肠孤病毒(Reovirus)：非包膜双链、分段RNA病毒，等轴对称的二十面体，外观往往呈球形，无包膜，病毒衣壳由1~3层蛋白外壳所组成，直径在60~80nm之间。病毒基因组为线形dsRNA，共有10~12个RNA片段（各属之间片段数不同），单条RNA的相对分子质量在0.2×10^6~3.0×10^6之间，基因组总长18~nt，相对分子质量为12×10^6~20×10^6，核酸约占病毒粒子重量的15%~20%。每条双链的正义链5’端由一个甲基化的核苷酸帽子结构（m^7G^5’GmpNp），在负义链上有一个磷酸化末端，两条链都有3’-OH，并且病毒的mRNA缺少3’端Poly（A）尾。临床实验信息汇总如下：野生型呼肠孤病毒由于癌基因Ras的过表达和I型干扰素(IFN)信号通路的损伤，可优先在癌细胞中复制，溶瘤效果显著。Reolysin(Pelareorep)，是一种未经修饰的呼肠孤病毒3型，Dearing毒株，已完成临床III期试验。临床试验对象：转移性乳腺癌、晚期头颈部癌、转移性卵巢癌、恶性胶质瘤、前列腺癌和转移性黑色素瘤患者单一疗法I期：①19例晚期实体瘤（乳腺癌、头颈部癌和黑色素瘤）患者，瘤内注射1E+10^10PFU病毒,治疗耐受性良好，副作用为2级局部红斑和短暂的流感样症状。19例患者中1例完全应答，2例部分应答，4例病情稳定。②33名晚期癌症患者，Reolysin静脉注射3E+10^10TCID50病毒。副作用为发烧、疲劳和头痛。在3例患者中观察到病毒在肿瘤中定位和复制的证据，没有观察到抗肿瘤疗效。③18例晚期实体肿瘤患者，每4周静脉注射Reolysin1E+10^8-3E+10^9TCID50病毒。副作用为疲劳和发烧。总体临床获益率为45%：1例患者出现部分缓解，7例患者病情稳定。单一疗法II期：①21例转移性黑色素瘤患者，Reolysin静脉注射3E+10^10TCID50病毒。2例患者的肿瘤活检中观察到大量呼肠孤病毒复制，没有观察到客观反应。②43例骨和软组织肉瘤转移到肺的患者，每28天静脉注射Reolysin。毒副反应轻至中度，包括发热、畏寒、乏力、腹泻、咳嗽、呼吸困难、嗜中性白血球减少和血小板减少。病情稳定2个月以上的有14例，病情稳定6个月以上的有5例。联合治疗I期：①Reolysin联合化疗方法治疗23例不同晚期实体瘤。第一阶段，患者接受20Gy辐射，两次瘤内注射1E+10^8-1E+10^10TCID50病毒。第二阶段，患者接受36Gy辐射，2、4或6剂量的1E+10^10TCID50病毒。在低剂量放射组的7名可评估患者中有2名显示部分反应，5名患者病情稳定。在高剂量放射治疗中，12名出现部分反应，2名病情稳定。②Reolysin联合吉西他滨治疗16例晚期癌症患者，接受吉西他滨单剂量注射及3E+10^10TCID50呼肠孤病毒注射。16例患者中有3例出现剂量限制毒性，2例患者肝酶水平升至3级，1例患者肌钙蛋白水平升至3级。此次联合治疗中，对呼肠孤病毒的中和抗体反应被延迟和减弱。联合治疗II、III期试验中：联合卡铂、伊立替康、环磷酰胺、紫杉醇和多西紫杉醇。05
展望
溶瘤病毒作为新型肿瘤治疗方法，安全耐受，抗肿瘤疗效明显。根据多项临床数据显示，联合治疗对比单药治疗可获得更佳的治疗效果。由于溶瘤病毒或可破坏肿瘤中的免疫抑制微环境，近期的临床试验主要集中于其与免疫疗法的结合特别是与免疫检查点抑制剂结合。展望未来的溶瘤病毒领域，病毒制造技术的进步可能会增加其抗肿瘤疗效；静脉注射溶瘤病毒可能会逐渐替代瘤内给药。更多的溶瘤病毒药物将很快获得监管机构的批准，用于治疗不同的恶性肿瘤。文献来源：