关于《恶性胸膜间皮瘤（Malignantpleuralmesothelioma，MPM）治疗规范与进展》的主题，我将从发病率、病因、分型、常见治疗方法、治疗进展及个体化治疗这几个方面向大家汇报。
作为恶性间皮瘤中最常见类型，「恶性胸膜间皮瘤」的组织学亚型主要包括3型，其中上皮样型最为常见，约占MPM的80%
间皮瘤是一种起源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见的高度恶性肿瘤。其中MPM最常见，约占间皮瘤的80%，其他部位包括腹膜（腹膜间皮瘤）、心包（心包膜间皮瘤）和睾丸（睾丸鞘膜间皮瘤）等。MPM是一种少见的高侵袭性恶性肿瘤，石棉暴露是其主要致病因素。BAP1（BRCAassociatedprotein1,BAP1）是MPM最常见的突变基因，为一种家族遗传性突变，发生率45%~%。部分无石棉接触史的MPM患者中可能存在BAP1基因突变或其他罕见基因突变。CDKN2A(P16)在MPM中的突变率几乎为%。初诊时大多数MPM已处于晚期，缺乏有效的治疗方法，患者中位OS约为1年，5年生存率约为10%。
间皮瘤发病率并不高，国际癌症研究机构的数据显示：年新增间皮瘤例，占全球新发恶性肿瘤的0.2%；死亡病例数为例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%。但全球MPM发病率呈上升趋势，美国每年新发MPM约例，中国每年大约新发余例。
从上图可以看出，从全球来讲，不同性别、不同年龄，间皮瘤的发病人数和死亡人数均呈稳定的上升趋势；同样，在全球，间皮瘤在任何年龄和不同性别中，残疾调整寿命年也呈微弱的上升趋势。
上图可直观地显示各国因MPM死亡的人数和死亡风险的大小。左图显示出预计MPM死亡人数，右图显示出预计有MPM死亡风险的人数。尽管目前MPM相关死亡主要见于包括美日德澳等在内的发达国家（主要原因是早期工业化革命），但预计未来20余年中，MPM的发病将达到顶峰，患者主要集中在发展中国家，包括印度、乌克兰和中国，从接触石棉到发病通常有30-50年的潜伏期。
根据年世界卫生组织（WHO）对胸膜肿瘤的分类标准，MPM组织学亚型主要分成三型：上皮样型、肉瘤样型、双相（混合）型。其中以上皮样型最为常见，占80%。这三种分型中，上皮样型预后最好，但常伴有胸腔积液，BAP1基因突变主要存在于上皮样MPM，与预后良好有关，对于腹膜间皮瘤、无石棉暴露、年龄较小和既往肿瘤史的患者推荐进行BAP1基因检测。双相型居中，肉瘤样型MPM很少出现胸腔积液，但预后最差，CDKN2A突变与较差的预后有关，在肉瘤样MPM中CDKN2A阳性率几乎为%。诊断双相型MPM要求上皮样和肉瘤样成分均＞10%。
由HE染色的病理切片可看到，上皮样型主要由卵圆形或立方形瘤细胞排列成腺管样/索条样结构，间质可呈疏松粘液样；肉瘤样型可见异常增生的梭形细胞排列成束状或杂乱分布，侵袭性生长，间质可有胶原沉积。双相（混合）型MPM中，可见上皮样和肉瘤样结构，且各类型的细胞数不少于10%。病理上，MPM亚型变化较大。
间皮瘤主要常见于以上肿瘤类型，其中除了高分化乳头状间皮瘤的良恶性不确定，腺瘤样瘤为良性之外，其余均为恶性肿瘤。
培美曲塞+顺铂或培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗是MPM经典的一线化疗方案；化疗联合贝伐珠单抗OS达18.8个月，但治疗相关AEs发生率明显高于单纯化疗组
手术是I-IIIA期MPM患者的根治性治疗手段，但仅有23%的患者有手术机会。MPM有两个主要的手术方式：胸膜外肺切除术（EPP）和胸膜切除术/胸膜剥脱术（P/D）。
我们知道，EPP手术完整切除了一侧胸膜（包括壁层和脏层）、一侧肺、心包膜和橫膈胸膜，然后再用膨体聚四氟乙烯(Gore-Tex)补片重建橫膈和心包膜。而P/D手术主要切除壁层胸膜及受侵的脏器、横膈胸膜和心包膜，保留了肺。对美国SEER数据库例MPM患者进行分析，结果显示：＞50%患者诊断时即为转移性（晚期）疾病，能够接受手术的患者仅有23%。即使进行了手术治疗，效果基本上都不理想。原因是很难完全切除肿瘤，切缘基本都有残留；EPP手术创伤大，并发症多，围手术期死亡率高达5%~30%；P/D手术可以保留器官功能，降低手术并发症，但其局部复发和远处转移风险高于EPP。
关于术后化放疗的多项探索性研究均铩羽而归。因此，MPM手术治疗仍有很多争议，首先是手术是否能改善MPM的生存或生活质量，迄今还未见相关的RCT研究。基于以上，目前尚不清楚哪种手术更接近肿瘤外科治疗原则；MPM患者手术机会很少且基本上不能改善预后，几乎所有患者都会复发。
尽管传统上认为MPM对放疗抵抗，但有研究显示，放疗可以产生积极的治疗效果。MPM放疗主要有四个作用：行局部胸壁侵犯导致的胸痛的局部姑息治疗；用于预防手术或活检部位的肿瘤窦道种植转移；EPP手术的术后胸部放疗，减少局部复发风险；应用调强放射治疗技术行胸膜放疗比较安全。但放疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策略的一部分。放疗可为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与MPM相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。最适宜的放疗时机应由多学科团队讨论决定。
其他物理治疗：肿瘤电场治疗通过一个便携式非侵入性设备来进行局部治疗，具体是贴在胸部的一次性传感器，产生一种低强度(1~3V/cm)、中频率(~kHz)、2个方向间的交变电场。
MPM内科治疗手段包括传统的化疗以及免疫治疗等，其中最经典的就是化疗。年培美曲塞+顺铂成为MPM一线治疗标准方案。年，基于MAPS-1研究，培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗成为MPM一线治疗新方案。年nivo+ipi获FDA批准一线治疗MPM，该方案对各型效果均可。目前，纳武利尤单抗单药疗法已成为MPM二线治疗标准方案。
上图为指南推荐的方案。化疗可用于ⅢB～Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ～ⅢA期患者。JMCH是迄今关于MPM治疗样本量最大的Ⅲ期多中心RCT研究，结果显示，不适合手术的MPM患者应用培美曲塞+顺铂组和顺铂单药组中位OS分别为12.1和9.3个月（HR=0.77，P=0.02），延长2.8个月，ORR分别为41.3%和16.7%，P＜0.。该研究奠定了培美曲塞+顺铂方案在MPM一线化疗中的基石地位。
多项Ⅲ期临床试验表明，培美曲塞+卡铂也可获得较好的生存时间。一项扩展用药试验共纳入了例不可切除的MPM患者，结果显示，培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂患者的中位PFS和OS相似。对于PS评分较差、无法耐受顺铂治疗的患者，可使用培美曲塞+卡铂化疗。尽管培美曲塞+铂类给MPM患者带来了生存获益，但OS获益显然不尽人意。
研究表明，化疗联合抗血管生成药物具有协同作用。一项多中心Ⅲ期RCT研究（IFCT-GFPC-MAPS-1）将例MPM患者随机分为2组，培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗组（联合治疗组）和培美曲塞+顺铂组（化疗组），联合治疗组的PFS及OS分别为9.6个月和18.8个月，而化疗组的PFS及OS为7.5个月及16.1个月；联合治疗组还显著改善了两个HRQoL维度的QFS：疼痛（HR=0.81,95％CI0.67-0.99;P=0.）和周围神经病变（HR=0.73,95％CI0.6-0.89，P=0.）。年JClinOncol发表了IFCT-GFPC-MAPS-1Ⅲ期研究结果，该研究给晚期不可切除MPM尴尬的治疗现状带来了突破，贝伐珠单抗联合一线标准化疗（顺铂+培美曲塞）显著改了意向性人群（ITT）人群的PFS及OS。
年，NCCN指南做了修改，确立了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗一线治疗MPM的地位，但该方案≥3级的高血压、蛋白尿、3-4度血栓事件发生率分别为23%、3.1%和6%，均显著高于对照组。
尼达尼布是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管形成的作用。年进行的LUME-MesoⅡ期临床研究（n=87）探讨了培美曲塞+顺铂+尼达尼布（联合治疗组）一线治疗MPM的疗效和安全性。该研究入组的患者是上皮样型和双相型，结果显示，联合治疗组和化疗组PFS分别为9.7个月和5.7个月（HR=0.49,P=0.），OS分别为为20.6个月和15.2个月（HR=0.77,P=0.），联合治疗组PFS显著延长，OS也有获益趋势；上皮样型患者的PFS及OS均获益更大。该研究达到了其主要终点。但随后的LUME-MesoⅢ期临床研究（n=）结果显示两组患者的主要终点PFS（6.8vs.7.0）及次要终点OS（14.4vs.16.1）均无显著性差异，未能演绎出Ⅱ期试验的故事。
Ⅲ期临床试验的结果显示，采用吉西他滨+顺铂方案治疗的患者中位OS为9.6～11.2个月，对于不耐受培美曲塞治疗的患者可使用这一替代方案。一项多中心RCT研究（MS01）显示，对于不耐受铂类的患者也可用长春瑞滨单药治疗。
与化疗相比，二线帕博利珠单抗单药可提高ORR（22%vs.6%），但并未转化为PFS和OS获益
以上为MPM免疫治疗临床试验。首先是二线单药的临床研究。
年进行的KEYNOTE-研究是一项I期研究，该研究首次报告了二线使用帕博利珠单抗单药治疗MPM的结果，n=25，PD-L1表达均为阳性；帕博利珠单抗10mg/kgIVq2w。主要终点（PE）：客观有效率（ORR）和安全性。结果显示，中位PFS为5.4个月；中位OS为18个月；ORR为20%；疗效持续时间（DOR）为12个月。IRB14-研究是一项Ⅱ期研究，n=65，帕博利珠单抗采用固定剂量mg。主要终点是ORR。鉴于Ⅰ期及Ⅱ期研究的亮眼数据，随后即进行了帕博利珠单抗二线单药治疗MPM的Ⅲ期临床研究。
Ⅲ期RCT研究PROMISE-meso的结果显示，与化疗相比，二线帕博利珠单抗单药可提高ORR（22%vs.6%），但PFS和OS均未获得明显改善。帕博利珠单抗单药二线治疗MPM的研究铩羽而归。
MERIT研究是日本开展的纳武利尤单抗二、三线治疗MPM的多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究。该研究仅入组了34例MPM患者。在PD-L1阳性组（n=20），ORR为40%，OS17.3个月，而PD-L1阴性组（n=12）ORR为8.3%，OS11.6个月，ITT人群ORR为29.4%，OS17.3个月。基于MERIT研究结果，年纳武利尤单抗在日本获批二线治疗MPM。同期还有几项免疫检查点抑制剂二、三线单药治疗MPM的小样本研究，包括NivoMes研究（纳武利尤单抗）、JAVELIN研究（Avelumab，阿维鲁单抗）和UChicago研究（帕博利珠单抗）等，结果显示，ORR分别为24%、8%和19%，DCR分别为47%、58%和66%，中位OS分别为11.8、10.7和11.5个月。均未能超越KEYNOTE-研究的结果。
CONFIRM研究是全球第一项在复发性恶性间皮瘤（95%为MPM）患者中开展的抗PD-1单抗和安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究。该研究纳入既往接受过至少1种治疗、不可切除、组织学证实的转移性恶性间皮瘤的成年患者，以2∶1的比例随机分配至纳武利尤单抗组（n=）或安慰剂组（n=），主要研究终点为OS和研究者评估的PFS。
结果显示，和安慰剂组相比，纳武利尤单抗组OS显著获益，中位OS分别为9.2(95%CI:7.5～10.8)和6.6个月(95%CI:5.0～7.5)(HR=0.72；95%CI:0.55～0.94；P=0.)。纳武利尤单抗组患者的12个月总生存率为39.5%，安慰剂组为26.9%；PFS也显示纳武利尤单抗组显著优于安慰剂组，分别为3.0和1.8个月(HR=0.61，95%CI:0.48～0.77，P0.)，两组患者的12个月PFS率分别为14.5%和4.9%。该研究达到了共同主要终点，1年生存率提高12.6%。
根据PD-L1表达进行亚组分析提示，在PD-L1阴性亚组中，和安慰剂组相比，纳武利尤单抗组OS显示出获益趋势，分别为9.0个月和6.4个月，12个月OS率分别为36.6%和26%，HR=0.74（死亡的风险下降26%），P=0.。在PD-L1阳性亚组中，和安慰剂相比，纳武利尤单抗并未给患者带来OS获益，分别为8.0和8.7，12个月OS率分别为3%和43.6%，HR=0.95。
上皮样亚组中，和安慰剂相比，纳武利尤单抗使OS显著延长，分别为9.4个月和6.6个月(HR=0.71，95%CI:0.53～0.95，P=0.)，12个月总生存率分别为40.0%和26.7%。非上皮样亚组中，和安慰剂相比，纳武利尤单抗并未使患者生存获益，OS分别为5.9个月和6.7个月（HR=0.79，95%CI:0.35~1.79，P=0.），12个月总生存率分别为34.6%和30.8%。
由于CONFIRM研究是以安慰剂作为对照，而非传统治疗方案，故纳武利尤单抗是否比二线单药化疗或二线吉西他滨+雷莫芦单抗的疗效更好，仍需进一步研究；亚组分析提示：PD-L1表达并不能预测纳武利尤单抗二线治疗MPM的疗效；上皮样型MPM患者可能从纳武利尤单抗治疗中获得OS的显著延长。当然，亚组分析只能提示治疗方案带来的获益趋势。
从上表可见，目前关于免疫单药二线及后线治疗MPM的临床研究较多，多数为阳性结果，但由于绝大多数是Ⅱ期研究，故其能否作为临床标准方案尚须进行Ⅲ期RCT研究加以确认。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗显著改善晚期经治MPM患者的ORR和生存获益，基于MAPS-2研究结果，NCCN指南将纳武利尤单抗+伊匹木单抗推荐用于MPM二线或三线治疗
MAPS-2是一项多中心、随机、非比较Ⅱ期研究，比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和那武利尤单抗单药二线治疗MPM的疗效和安全性。主要终点是12周DCR率。n=。
对MAPS-2研究的生存数据进行了分析，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的中位OS为15.9个月（95%CI10.7-NR），1年生存率为58.1%，纳武利尤单抗单药组患者的中位OS为11.9个月（95%CI:6.7～17.7），1年生存率为49.2%；PD-L1高表达与总体反应率呈正相关，尤其以PD-L1表达≥25%为著。双免联用可提高疗效，但也增加了不良反应的发生率，联合用药组3～4级不良事件发生率明显高于单药组（26%vs.14%）。基于MAPS-2研究结果，NCCN指南将纳武利尤单抗+伊匹木单抗推荐用于MPM二线或后线治疗。
免疫2L+治疗小结：
1、多个小样本Ⅰ-Ⅱ期研究显示免疫单药2L+治疗MPM的缓解率在20%-29%之间，对比历史化疗数据提示有获益趋势。CONFIRMⅢ期研究证实纳武利尤单抗单药显著延长了二线或后线MPM患者的生存时间，上皮样型获益显著。2、Ⅱ期非比较研究MAPS-2提示双免二线及后线治疗MPM的缓解率为25-38%，对比免疫单药，双免有获益趋势；还需进行Ⅲ期RCT研究。3、双免治疗安全性可控，与其他瘤种类似，没有其他新的AE出现。CheckMate研究突破了MPM的治疗方式，是首个获批应用于不可切除MPM一线治疗的双免疫方案
纳武利尤单抗和伊匹木单抗方案是两种ICIs的独特组合，伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可分化为记忆T细胞，实现长期的抗肿瘤免疫反应。MPM在近16年来没有任何新的系统性治疗方案获批。
CheckMate-是一项随机、对照、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床研究，其比较了纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比培美曲塞+铂类一线治疗MPM的疗效和安全性。主要终点为OS。纳武利尤单抗推荐剂量为3mg/kg，q2wIV输注30min。
结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗较培美曲塞+顺铂或卡铂可降低不可切除MPM患者的死亡风险达26%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组患者的中位OS为18.1个月，优于化疗组的14.1个月(HR=0.74，95%CI为0.60～0.91，P=0.0)。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者2年生存率为41%，而化疗组为27%，中位缓解持续时间（DOR）相较化疗延长了近一倍，两组分别为11.0个月和6.7个月。CheckMate研究首次证实了双免联合方案一线治疗能够显著而持续的改善不可切除MPM患者的生存。
在CheckMate-研究中，使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的非上皮样型和上皮样MPM患者的OS均有改善。在双免联合治疗组中，上皮样和非上皮样型患者的中位OS分别为18.7个月和18.1个月，而在化疗组中，对应患者的中位OS分别为16.5个月和8.8个月(上皮样型亚组HR=0.86[95%CI:0.69,1.08]；非上皮样型亚组HR=0.46[95%CI:0.31,0.68]），提示非上皮样亚组OS获益更大。
该研究中，双免疗法的剂量经过不断优化和调整。伊匹木单抗剂量从既往的3mg/kg（q3w）调整为1mg/kg（q3w），在保证疗效的同时，降低了毒性，耐受性更好。
鉴于CheckMate-方案为所有类型的MPM患者带来显著且持久的生存获益，2年6月10日NMPA已经批准其作为一线治疗MPM的标准方案。
O+Y双免疫去化疗一线治疗MPM获得多项指南一级推荐。
以上为双免联合一线治疗MPM临床研究概览。可以看出，Ⅲ期研究很少，项目完成且为阳性结果的仅CheckMate-研究。两个免疫联合化疗的Ⅱ期研究JME-（Durva+cis+Peme，ORR77.8%，mOS20.8mo，mPFS8.0mo）和PrE（ORR56.4%，SD40%，mOS:21.1mo，12-moOSrate:70%）结果令人鼓舞，Ⅲ期结果值得期待。
MPM免疫一线治疗小结：
1、免疫联合治疗模式在MPM一线治疗中崭露头角，双免联合治疗是16年来首个获批的MPM标准一线治疗方案，对比化疗死亡风险降低26%，且无论各种类型均可获益，尤其在预后较差的非上皮型MPM中，可使死亡风险降低54%。2、双免治疗对比化疗可显著改善患者的生活质量和症状。3、未来有更多的免疫联合治疗模式在MPM中探索，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成等。基于组织学类型及biomarker的个体化精准治疗目前进展如何？前景如何？
左上图为肿瘤免疫微环境的图示。灰色区域为冷肿瘤微环境，橘色区域为热肿瘤微环境。可以看到，热肿瘤微环境里的激活性免疫细胞CD8+T及Th1多而抑制性细胞M2型巨噬细胞、Treg及MDSC少，因此免疫治疗效果好，我们称之为热肿瘤；而冷肿瘤则正相反，因此免疫治疗效果差，我们称之为冷肿瘤。
右上图是基于组织学类型及生物标志物的MPM个体化精准治疗路径。可以看到，抗T细胞活化V结构域免疫球蛋白抑制因子抗体（antiV-domainIgsuppressorofT-cellactivation，antiVISTA）可能对上皮样型MPM有一定的应用前景；通过泛素-蛋白酶体通路进行治疗也是未来的研究重点；由于MPM主要是抑癌基因突变（主要有CDKN2A/2B、BAP1、NF2、LAST2等），而抑癌基因突变是比较随机的，突变位置和形式复杂多样。因此针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物比较困难。
利用WISP（电子病理加权）将每一个异质性的MPM肿瘤标本分为具有一定比例「epithelioid-like」和「sar
